Allopurinol w CKD u dzieci – skuteczność w obniżaniu kwasu moczowego

Czy allopurinol obniża poziom kwasu moczowego u dzieci z CKD?

Allopurinol obniża poziom kwasu moczowego u dzieci z CKD, ale nie wpływa na progresję choroby nerek – wykazało badanie obserwacyjne oparte na danych z kohorty CKiD (Chronic Kidney Disease in Children). Wyniki te są zgodne z badaniami u dorosłych i sugerują, że podwyższony kwas moczowy jest raczej konsekwencją, a nie przyczyną pogorszenia funkcji nerek.

Związek między podwyższonym poziomem kwasu moczowego (UA) a zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (CKD) został dobrze udokumentowany zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Wcześniejsze badania wykazały, że wyższy wyjściowy poziom UA wiązał się z szybszym czasem do terapii nerkozastępczej lub 30% spadkiem wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) u dzieci, a podłużne wzrosty UA były związane z większym rocznym spadkiem szacowanego GFR. Podobne zależności obserwowano u dorosłych.

Jednak badania nad przyczynowym wpływem UA na rozwój i progresję CKD u dorosłych, w tym badania randomizacji mendlowskiej, nie wykazały przyczynowego związku między UA a ryzykiem CKD lub eGFR. Również większość randomizowanych badań klinicznych i przeglądów systematycznych wykazała, że modyfikacja UA poprzez terapię nie ma wpływu na spadek eGFR, albuminurię lub oba te parametry, nawet wśród osób z CKD. Wytyczne KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) obecnie nie zalecają stosowania allopurinolu ani innych terapii obniżających UA jako skutecznej interwencji w leczeniu i zarządzaniu CKD u dorosłych.

“Nasze wyniki sugerują, że kwas moczowy jest raczej konsekwencją niż przyczyną progresji CKD” – piszą autorzy badania, wskazując na zgodność z istniejącą literaturą dotyczącą dorosłych pacjentów.

Jak przebiegało badanie?

Jak wyglądała metodologia badania? Naukowcy wykorzystali dane z wieloośrodkowego, długoterminowego badania obserwacyjnego CKiD, obejmującego 1100 dzieci i młodych dorosłych z pediatrycznym początkiem CKD i eGFR < 90 mL/min/1,73m² z 56 ośrodków klinicznych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Zidentyfikowano 27 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie allopurinolem i posiadali kompletne dane dotyczące biomarkerów przed i po rozpoczęciu terapii. Do tej grupy dopasowano 81 uczestników kontrolnych, którzy nigdy nie przyjmowali allopurinolu, na podstawie etiologii CKD, wieku, płci, UA, eGFR i UPCR.

Badacze ocenili zarówno krótkoterminowe, jak i długoterminowe zmiany w trzech głównych parametrach: poziomie kwasu moczowego w surowicy, wskaźniku U25 eGFR (eGFR obliczane za pomocą równania CKiD Under 25) oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR). Analizy krótkoterminowe porównywały różnice między wizytą przed rozpoczęciem leczenia a pierwszą wizytą po rozpoczęciu allopurinolu (lub kolejną wizytą dla grupy kontrolnej). Dla analiz długoterminowych zastosowano liniowe modele mieszane dla zmian podłużnych z logarytmicznie przekształconymi wynikami.

Wyniki były jednoznaczne. W krótkiej perspektywie (około 6 miesięcy) allopurinol skutecznie obniżył poziom UA – mediana spadła z 8,8 mg/dL do 7,4 mg/dL, co stanowiło średnio 16% redukcję, podczas gdy w grupie kontrolnej nie zaobserwowano istotnych zmian. Jednak co kluczowe, nie stwierdzono różnic w markerach ciężkości CKD – wskaźniku eGFR i UPCR – między osobami rozpoczynającymi leczenie allopurinolem a dopasowaną grupą porównawczą.

W dłuższej perspektywie (mediana obserwacji 2,2 roku) poziom UA pozostawał znacząco niższy u osób przyjmujących allopurinol w porównaniu z grupą kontrolną (-15,9%, 95% CI, -21,1% do -10,4%; p < 0,001). Co interesujące, podłużne zmiany w poziomach UA nie różniły się istotnie między obiema grupami, co wskazuje, że allopurinol prowadzi do krótkoterminowej redukcji UA, która jest następnie utrzymywana, ale nie powoduje dalszego istotnego obniżenia (ani wzrostu) UA w czasie.

Czy warto stosować allopurinol u dzieci?

Jeśli chodzi o długoterminowy wpływ na funkcję nerek, grupa kontrolna doświadczyła średnio 7,1% spadku eGFR (95% CI, -9,8% do -4,3%), a grupa rozpoczynająca allopurinol nie różniła się istotnie (-5,3%, p dla różnicy = 0,46). Nie zaobserwowano również istotnych różnic w poziomie proteinurii między grupami w czasie obserwacji.

Czy warto jednak stosować allopurinol u dzieci z CKD? Odpowiedź nie jest jednoznaczna. Hiperurykemia sama w sobie może powodować dolegliwości, a badanie wykazało skuteczność allopurinolu w obniżaniu poziomu UA w populacji pediatrycznej. Warto zauważyć, że w analizowanej próbie mediana poziomów UA wynosiła 8,8 i 8,5 mg/dL odpowiednio dla użytkowników i osób niestosujących allopurinolu – są to wartości znacznie przekraczające normę.

Należy podkreślić, że w badanej grupie tylko jeden uczestnik z grupy porównawczej zgłosił kamień nerkowy w trakcie obserwacji, mimo wysokich wyjściowych poziomów UA. Prawdopodobnie większość uczestników CKiD z hiperurykemią była bezobjawowa, choć dane dotyczące innych możliwych objawów nie były dostępne. Co ciekawe, tylko 5% (54 z 1100) uczestników badania CKiD kiedykolwiek zgłosiło stosowanie allopurinolu, co wskazuje, że lek ten nie jest powszechnie przepisywany w populacji pediatrycznej z CKD.

Czy obniżenie poziomu kwasu moczowego może przynieść korzyści inne niż nefroprotekcja? To pytanie pozostaje otwarte. Badacze zauważają, że wcześniej wykazali silny związek między wysokimi poziomami UA a przyspieszonym postępem CKD. Obecna analiza rozszerza te ustalenia, badając wyniki CKD po obniżeniu UA przez allopurinol. Wyniki sugerują, że nie ma przyczynowej ścieżki od UA do progresji CKD. Zamiast tego, jeśli UA wzrasta przy niższym GFR, wyjaśniałoby to zaobserwowany związek między wyjściowymi poziomami UA a progresją CKD.

Jakie są ograniczenia badania?

Badacze zaobserwowali również stopniowy, choć nieistotny statystycznie wzrost UA po rozpoczęciu allopurinolu. Chociaż nachylenia dla obu grup nie różniły się istotnie od zera, niewielkie wzrosty są prawdopodobnie spowodowane postępem choroby. Jest to zgodne z hipotezą, że UA jest raczej konsekwencją niż przyczyną niższego GFR, zwłaszcza że analizowani uczestnicy mieli stosunkowo szybki spadek U25eGFR (-5,3% rocznie dla inicjatorów i -7,1% rocznie dla osób nieinicjujących). Biorąc pod uwagę związek między UA a GFR, poziomy UA nawet przy terapii mogły nieznacznie wzrosnąć, gdy GFR szybko spadał.

Badanie ma pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Przede wszystkim jego obserwacyjny charakter, podczas gdy idealnie byłoby zbadać to pytanie w randomizowanym badaniu klinicznym. Jednak biorąc pod uwagę, że pacjenci pediatryczni stanowią specjalną populację z rzadką chorobą, a kilka RCT przeprowadzonych już u dorosłych wykazało brak skuteczności allopurinolu w ochronie nerek, mało prawdopodobne jest, aby takie badanie zostało z powodzeniem przeprowadzone u dzieci.

Inne ograniczenia obejmują brak randomizacji przydziału do leczenia, co oznacza, że niemierzone czynniki zakłócające, wykraczające poza dopasowane zmienne, nie mogły zostać uwzględnione. Ponadto nie były dostępne dane dotyczące dokładnej daty rozpoczęcia terapii, a próba pacjentów przyjmujących allopurinol była stosunkowo mała (27 uczestników). Większość użytkowników allopurinolu (18 z 27) zgłosiła dawkę 100 mg dziennie (tylko 3 zgłosiło niższe dawki, podczas gdy 6 zgłosiło dawki między 150 a 400 mg/dzień), co uniemożliwiło badanie heterogenicznych efektów dawki.

Co wynika z badań dla praktyki klinicznej?

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne. “Chociaż allopurinol jest skuteczny w obniżaniu UA w tej populacji, w świetle literatury dotyczącej dorosłych i przedstawionych tu danych CKiD, klinicyści powinni być świadomi, że allopurinol prawdopodobnie nie spowolni ani nie przyspieszy progresji CKD również u dzieci” – podsumowują autorzy.

W kontekście wcześniejszych badań CKiD, które wykazały silny związek między UA a CKD, ważne było zbadanie, czy obniżenie UA wpłynie na progresję pediatrycznego CKD. Wyniki te, w połączeniu z ustaleniami dotyczącymi dorosłych, sugerują, że UA prawdopodobnie nie jest czynnikiem przyczynowym dla pediatrycznego CKD, ale raczej konsekwencją pogorszenia funkcji nerek.

Jaki jest zatem najważniejszy wniosek dla praktyki klinicznej? Allopurinol skutecznie obniża poziom kwasu moczowego u dzieci z CKD, ale nie modyfikuje postępu choroby. Decyzja o jego zastosowaniu powinna więc opierać się na korzyściach związanych z samym obniżeniem poziomu UA, a nie na oczekiwaniu spowolnienia progresji choroby nerek. Chociaż istnieją znaczące różnice między pediatrycznymi i dorosłymi populacjami z CKD, te ustalenia, wzięte razem, sugerują, że UA prawdopodobnie nie jest czynnikiem przyczynowym dla pediatrycznego CKD.

Podsumowanie

Badanie obserwacyjne przeprowadzone na grupie dzieci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) wykazało, że allopurinol skutecznie obniża poziom kwasu moczowego, ale nie wpływa na postęp choroby. W badaniu wykorzystano dane z kohorty CKiD, obejmującej 1100 dzieci i młodych dorosłych. Analiza objęła 27 pacjentów przyjmujących allopurinol i 81 osób z grupy kontrolnej. W perspektywie krótkoterminowej zaobserwowano 16% redukcję poziomu kwasu moczowego u pacjentów przyjmujących lek, podczas gdy w dłuższej perspektywie (2,2 roku) poziom pozostawał niższy o około 16% w porównaniu z grupą kontrolną. Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w markerach ciężkości CKD między grupami. Wyniki badania sugerują, że podwyższony poziom kwasu moczowego jest konsekwencją, a nie przyczyną pogorszenia funkcji nerek, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami u dorosłych. Decyzja o zastosowaniu allopurinolu powinna więc opierać się na korzyściach związanych z samym obniżeniem poziomu kwasu moczowego, a nie na oczekiwaniu spowolnienia progresji choroby nerek.