Allopurinol w prewencji dekompensacji wątroby – przełomowe wyniki

Czy allopurinol może zmienić przebieg marskości wątroby?

Marskość wątroby pozostaje jednym z najbardziej znaczących wyzwań zdrowia publicznego na świecie, odpowiadając za ponad 1,32 miliona zgonów rocznie – czyli około 2,4% wszystkich zgonów globalnie. W Stanach Zjednoczonych marskość historycznie zajmuje 12. miejsce wśród przyczyn zgonów, zabierając życie 30 000 osób każdego roku. Pacjenci z marskością narażeni są na szereg potencjalnie śmiertelnych powikłań dekompensacyjnych, w tym wodobrzusze, krwawienie z żylaków przełyku, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej oraz raka wątrobowokomórkowego.

Obecnie nie istnieją żadne zatwierdzone przez FDA leki, które skutecznie zapobiegałyby dekompensacji wątroby – z wyjątkiem nieselektywnych β-blokerów stosowanych u pacjentów z ryzykiem krwawienia z żylaków. Ta luka terapeutyczna skłoniła badaczy do poszukiwania nowych możliwości farmakologicznych. Allopurinol, inhibitor oksydazy ksantynowej powszechnie stosowany w leczeniu hiperurykemii, posiada właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne, które mogą mieć korzystny wpływ na przebieg przewlekłych chorób wątroby.

Badania przedkliniczne wykazały, że allopurinol redukuje włóknienie, hamuje aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i wzmacnia mechanizmy antyoksydacyjne w modelach uszkodzenia wątroby. Pilotażowe badanie u ludzi wykazało znaczące zmniejszenie markerów stresu oksydacyjnego u pacjentów z marskością, choć 10-dniowy okres obserwacji był zbyt krótki, aby ocenić wpływ na dekompensację. Niedawno opublikowane randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną placebo, obejmujące 100 pacjentów z marskością i wcześniejszą dekompensacją, wykazało istotne zmniejszenie nawrotów dekompensacji u osób otrzymujących 300 mg allopurinolu po 6 miesiącach.

Niniejsze badanie miało na celu ocenę związku między ekspozycją na allopurinol a ryzykiem dekompensacji wątroby oraz ogólną śmiertelnością w dużej, dopasowanej metodą propensity score grupie dorosłych pacjentów z marskością bez wcześniejszej dekompensacji w roku poprzedzającym ekspozycję na lek.

Jak przeprowadzono analizę ponad 600 000 pacjentów?

Badanie stanowiło retrospektywną analizę kohortową z wykorzystaniem platformy TriNetX Worldwide Collaborative Network – globalnej bazy danych klinicznych gromadzącej w czasie rzeczywistym elektroniczne zapisy medyczne ze 107 szpitali na całym świecie. W lutym 2025 roku platforma obejmowała dane 120,7 miliona pacjentów. Wszystkie dane zostały zanonimizowane zgodnie z wymogami HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).

Do badania włączono pacjentów w wieku ≥18 lat z rozpoznaniem marskości wątroby na podstawie kodów ICD-10. Wykluczono osoby z wodobrzuszem, krwawieniem z żylaków przełyku, encefalopatią wątrobową, zespołem wątrobowo-nerkowym lub spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej w roku poprzedzającym okres obserwacji. Wykluczono również pacjentów z rozpoznaniem raka wątrobowokomórkowego. Aby zakwalifikować się do grupy otrzymującej allopurinol, pacjenci musieli mieć udokumentowane przyjmowanie leku podczas co najmniej pięciu wizyt kontrolnych lub hospitalizacji przed rozpoczęciem okresu obserwacji, a także rozpoczęcie leczenia w dniu rozpoznania marskości lub później.

Utworzono trzy grupy porównawcze: pierwsza porównywała 5 358 pacjentów otrzymujących allopurinol (niezależnie od dawki) z grupą kontrolną; druga – 2 124 pacjentów otrzymujących 100 mg allopurinolu; trzecia – 1 020 pacjentów otrzymujących 300 mg. W każdej grupie zastosowano dopasowanie 1:1 metodą propensity score matching (PSM) z wykorzystaniem algorytmu zachłannego nearest-neighbor z szerokością caliperów 0,1 pooled standardized difference.

Dopasowanie uwzględniało szeroki zakres zmiennych zakłócających, w tym: wiek, płeć, pochodzenie etniczne, rasę, nadwagę, otyłość, używanie alkoholu, niedoczynność tarczycy, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, przewlekłą chorobę nerek, zapalenie stawów, chorobę zwyrodnieniową kręgosłupa, metaboliczną chorobę wątroby, marskość alkoholową, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i B, żylaki przełyku, zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatię wątrobową, wodobrzusze, żółtaczkę, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, nadciśnienie wrotne oraz stosowanie β-blokerów, opioidów, benzodiazepin i statyn. Uwzględniono również parametry laboratoryjne: BMI, ALT, AST, fosfatazę alkaliczną, bilirubinę całkowitą, albuminę, INR, mocznik, kreatynina, hemoglobinę, erytrocyty, płytki krwi, leukocyty, neutrofile, CRP i OB.

Jakie punkty końcowe oceniano w badaniu?

Pierwszorzędowym punktem końcowym była złożona dekompensacja wątrobowa, definiowana jako wystąpienie wodobrzusza, krwawienia z żylaków przełyku, encefalopatii wątrobowej, zespołu wątrobowo-nerkowego lub spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały częstość występowania poszczególnych typów dekompensacji, wystąpienie raka wątrobowokomórkowego oraz ogólną śmiertelność. Wszystkie punkty końcowe oceniano w trzech przedziałach czasowych: po 6, 12 i 18 miesiącach.

Do identyfikacji zdarzeń klinicznych wykorzystano specyficzne kody ICD-10 oraz kryteria diagnostyczne zawarte w elektronicznych zapisach medycznych. Szczegółowe opisy wszystkich punktów końcowych, w tym konkretne kody ICD-10 i kryteria wykorzystane do identyfikacji każdego zdarzenia klinicznego, zostały przedstawione w materiałach uzupełniających do publikacji.

Jak silny był efekt ochronny allopurinolu?

W pierwszej grupie (allopurinol niezależnie od dawki vs kontrola) po 6 miesiącach grupa otrzymująca allopurinol wykazała istotnie statystycznie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,67; 95% CI: 0,60-0,73), krwawienia z żylaków przełyku (OR: 0,53; 95% CI: 0,38-0,73), wodobrzusza (OR: 0,67; 95% CI: 0,60-0,74), encefalopatii wątrobowej (OR: 0,65; 95% CI: 0,52-0,81), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,49; 95% CI: 0,35-0,69), raka wątrobowokomórkowego (OR: 0,57; 95% CI: 0,39-0,82) oraz zgonu (OR: 0,73; 95% CI: 0,63-0,84) w porównaniu z grupą kontrolną.

Po 12 miesiącach korzyści te utrzymywały się – grupa otrzymująca allopurinol nadal wykazywała niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,73; 95% CI: 0,66-0,80), krwawienia z żylaków przełyku (OR: 0,65; 95% CI: 0,49-0,85), wodobrzusza (OR: 0,73; 95% CI: 0,66-0,81), encefalopatii wątrobowej (OR: 0,71; 95% CI: 0,58-0,86), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,53; 95% CI: 0,39-0,72) oraz zgonu (OR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,91).

Efekt ochronny utrzymywał się również po 18 miesiącach obserwacji. Grupa otrzymująca allopurinol nadal miała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,77; 95% CI: 0,70-0,85), krwawienia z żylaków przełyku (OR: 0,72; 95% CI: 0,56-0,92), wodobrzusza (OR: 0,77; 95% CI: 0,70-0,85), encefalopatii wątrobowej (OR: 0,77; 95% CI: 0,64-0,93), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,61; 95% CI: 0,46-0,81) oraz zgonu (OR: 0,86; 95% CI: 0,77-0,96). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zespołu wątrobowo-nerkowego ani raka wątrobowokomórkowego w dłuższych okresach obserwacji.

Czy niższa dawka była bardziej skuteczna?

W drugiej grupie, obejmującej pacjentów otrzymujących 100 mg allopurinolu, zaobserwowano szczególnie silny efekt ochronny. Po 6 miesiącach grupa ta wykazała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,57; 95% CI: 0,49-0,67), wodobrzusza (OR: 0,58; 95% CI: 0,49-0,69), encefalopatii wątrobowej (OR: 0,65; 95% CI: 0,46-0,91), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,47; 95% CI: 0,29-0,78), raka wątrobowokomórkowego (OR: 0,37; 95% CI: 0,18-0,76) oraz zgonu (OR: 0,71; 95% CI: 0,57-0,88).

Po 12 miesiącach grupa otrzymująca 100 mg nadal wykazywała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,62; 95% CI: 0,53-0,72), wodobrzusza (OR: 0,61; 95% CI: 0,52-0,71), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,45; 95% CI: 0,29-0,71), raka wątrobowokomórkowego (OR: 0,43; 95% CI: 0,24-0,80) oraz zgonu (OR: 0,69; 95% CI: 0,57-0,83). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości krwawienia z żylaków przełyku, zespołu wątrobowo-nerkowego ani encefalopatii wątrobowej.

Po 18 miesiącach obserwacji korzyści utrzymywały się – grupa otrzymująca 100 mg allopurinolu miała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,66; 95% CI: 0,57-0,77), wodobrzusza (OR: 0,64; 95% CI: 0,55-0,75), spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,55; 95% CI: 0,36-0,84), raka wątrobowokomórkowego (OR: 0,47; 95% CI: 0,27-0,80) oraz zgonu (OR: 0,75; 95% CI: 0,63-0,89).

Szczególnie znamienne jest, że dawka 100 mg wiązała się z 63% redukcją ryzyka raka wątrobowokomórkowego po 6 miesiącach oraz utrzymującą się 53% redukcją po 18 miesiącach – wynik, którego nie obserwowano w grupie otrzymującej wyższą dawkę.

Co pokazały wyniki dla dawki 300 mg?

W trzeciej grupie, obejmującej pacjentów otrzymujących 300 mg allopurinolu, profil korzyści był bardziej ograniczony. Po 6 miesiącach grupa ta wykazała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,73; 95% CI: 0,58-0,91) oraz wodobrzusza (OR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,91). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości krwawienia z żylaków przełyku, zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej, spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, raka wątrobowokomórkowego ani zgonów.

Po 12 miesiącach grupa otrzymująca 300 mg miała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,69; 95% CI: 0,56-0,85), krwawienia z żylaków przełyku (OR: 0,49; 95% CI: 0,25-0,99), wodobrzusza (OR: 0,69; 95% CI: 0,55-0,86) oraz spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,41; 95% CI: 0,20-0,86). Nie obserwowano istotnych różnic w częstości zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej, raka wątrobowokomórkowego ani zgonów.

Po 18 miesiącach grupa otrzymująca 300 mg nadal wykazywała istotnie niższe ryzyko złożonych powikłań dekompensacyjnych (OR: 0,77; 95% CI: 0,62-0,94), wodobrzusza (OR: 0,77; 95% CI: 0,62-0,96) oraz spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (OR: 0,35; 95% CI: 0,17-0,73). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości pozostałych punktów końcowych, w tym śmiertelności.

Autorzy sugerują, że pozorna większa skuteczność dawki 100 mg w porównaniu z 300 mg może wynikać z różnic w charakterystyce pacjentów, których dopasowanie metodą propensity score nie jest w stanie całkowicie uwzględnić. Pacjenci otrzymujący wyższe dawki mogli mieć bardziej zaawansowaną chorobę wątroby lub współistniejące schorzenia wpływające na ich profil ryzyka. Wyższe dawki mogą również zwiększać ryzyko działań niepożądanych lub zmniejszać tolerancję leczenia, co mogłoby obniżać przestrzeganie zaleceń i zmniejszać skuteczność terapii.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć działanie allopurinolu?

Allopurinol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej – enzymu, którego zwiększona aktywność odgrywa kluczową rolę w generowaniu wolnych rodników. Ta nierównowaga nasila włóknienie, wywołuje stan zapalny i zakłóca oś jelito-wątroba. Zaburzenie to może promować translokację bakteryjną, umożliwiając bakteriom jelitowym i endotoksynom przeniknięcie przez bariery jelitowe do krążenia ogólnoustrojowego, wywołując tym samym ogólnoustrojowe powikłania zapalne i septyczne.

Badanie pilotażowe u ludzi wykazało, że allopurinol istotnie zmniejsza markery stresu oksydacyjnego u pacjentów z marskością. W badaniu na zwierzętach z marskością wywołaną tetrachlorkiem węgla allopurinol wykazał korzyści w odwracaniu uszkodzenia wątroby, stresu oksydacyjnego i nieprawidłowych parametrów wątrobowych. Lek zmniejszał ekspresję transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) – kluczowej cytokiny profibrogenenej w patogenezie marskości.

Badania przedkliniczne wykazały również, że allopurinol redukuje włóknienie, hamuje aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i wzmacnia mechanizmy antyoksydacyjne w modelach uszkodzenia wątroby. Te wielokierunkowe działania mogą tłumaczyć obserwowane w niniejszym badaniu zmniejszenie ryzyka dekompensacji wątroby.

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące związku z rakiem wątrobowokomórkowym. Rak ten stanowi wiodącą przyczynę zgonów wśród pacjentów z marskością. Niniejsze badanie wykazało, że niezależnie od dawki grupa otrzymująca allopurinol miała niższy wskaźnik raka wątrobowokomórkowego niż grupa kontrolna, choć jedynie po 6 miesiącach. Natomiast grupa otrzymująca 100 mg allopurinolu wykazywała niższy wskaźnik raka wątrobowokomórkowego po 6, 12 i 18 miesiącach w porównaniu z grupą kontrolną.

Te dane mogą wskazywać na dawkowo-specyficzne efekty farmakologiczne allopurinolu na szlaki zaangażowane w karcynogenezę wątrobową, prawdopodobnie za pośrednictwem zróżnicowanej kontroli stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Przyszłe badania skoncentrowane na lepszym zrozumieniu potencjalnych mechanizmów, poprzez które allopurinol może zmniejszać ryzyko dekompensacji wątroby, oraz oceniające go w bardziej zróżnicowanych populacjach pacjentów z marskością przez dłuższe okresy, są niezbędne.

Co te odkrycia oznaczają dla praktyki hepatologicznej?

Wyniki niniejszego badania sugerują potencjalną rolę allopurinolu jako leku prewencyjnego u dorosłych z marskością wątroby bez niedawnej dekompensacji. Identyfikacja dobrze tolerowanego i skutecznego leku, który może istotnie zmniejszyć ryzyko dekompensacji wątroby, mogłaby znacząco poprawić chorobowość i śmiertelność związaną z marskością.

Obecnie nie istnieją żadne zatwierdzone przez FDA leki zmniejszające ryzyko incydentalnej dekompensacji wątroby poza zaleceniem stosowania nieselektywnych β-blokerów u osób z ryzykiem krwawienia z żylaków. Prowadzone są badania oceniające potencjalne korzyści statyn w zapobieganiu dekompensacji wątroby u pacjentów z marskością, ale ta dziedzina wciąż się rozwija, a wcześniejsze badania nie wykazały korzyści u pacjentów z wcześniejszą dekompensacją w wywiadzie.

Allopurinol jest powszechnie dostępnym, stosunkowo niedrogim lekiem o ugruntowanym profilu bezpieczeństwa w leczeniu hiperurykemii. Jego potencjalne zastosowanie w prewencji dekompensacji wątroby mogłoby stanowić znaczący postęp w opiece nad pacjentami z marskością. Szczególnie interesujące jest to, że niższa dawka (100 mg) może być bardziej korzystna, co sugeruje równowagę między skutecznością a tolerancją.

Warto podkreślić, że badanie to uwzględniało stosowanie innych leków, które mogą również wpływać na ryzyko dekompensacji wątroby i ogólną śmiertelność w marskości, w tym statyn, β-blokerów i opioidów. Mimo tego dopasowania korzyści związane z allopurinolem pozostały istotne statystycznie, co wzmacnia wiarygodność obserwowanych efektów.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Kluczową zaletą tego badania jest duża wielkość próby obejmująca różne dawki allopurinolu, z wieloma punktami czasowymi oceny wyników – po 6, 12 i 18 miesiącach. Przeprowadzono rygorystyczne dopasowanie metodą propensity score w celu uwzględnienia istotnych czynników zakłócających, które mogą wpływać na incydentalną dekompensację wątroby i ogólną śmiertelność.

Istnieje jednak szereg potencjalnych ograniczeń, które należy uwzględnić. Ponad 60% uczestników włączonych do każdej grupy było pochodzenia białego; inne grupy etniczne mogą być niedostatecznie reprezentowane w tym badaniu. To retrospektywny projekt badawczy, który może być podatny na niezmierzone czynniki zakłócające. Pomimo zastosowanych dopasowań w analizach pewne resztkowe zakłócenia mogą się utrzymywać.

Nie można było przeprowadzić dopasowania na podstawie skali MELD ani skali Child-Pugh, ponieważ te dane były niedostępne dla większości pacjentów. Ponieważ badanie opiera się na elektronicznych zapisach klinicznych, niektóre grupy demograficzne, szczególnie te z ograniczonym dostępem do opieki zdrowotnej, mogą być niedostatecznie reprezentowane, co potencjalnie może zniekształcić wyniki.

Badania retrospektywne mogą jedynie ujawniać związki między ekspozycjami a wynikami; nie mogą definitywnie ustanowić bezpośredniego związku przyczynowego. Inną wadą wykorzystania retrospektywnych danych z elektronicznych zapisów medycznych jest niemożność określenia dokładnego stadium marskości lub precyzyjnych klinicznych podstaw rozpoczęcia leczenia allopurinolem.

To retrospektywne badanie oparte na elektronicznych zapisach medycznych nie było w stanie ocenić niektórych dynamicznych cech klinicznych, w tym bieżącego spożycia alkoholu, obecności aktywnego zakażenia oraz stanu leczenia autoimmunologicznej lub wirusowej choroby wątroby. Te cechy powinny być uwzględnione w przyszłych badaniach prospektywnych, ponieważ mogą prowadzić do resztkowych zakłóceń.

“Pomimo naszych dostosowań do analiz, pewne resztkowe zakłócenia mogą się utrzymywać. Randomizowane badanie kliniczne jest potrzebne, aby potwierdzić te odkrycia” – piszą autorzy badania.

Czy allopurinol powinien stać się standardem w prewencji dekompensacji?

Wyniki tego obszernego badania kohortowego obejmującego ponad 600 000 pacjentów z marskością wątroby wykazują, że ekspozycja na allopurinol wiąże się z istotnie niższym ryzykiem dekompensacji wątroby i ogólnej śmiertelności w okresie do 18 miesięcy obserwacji u pacjentów bez dekompensacji w roku poprzedzającym ekspozycję na lek. Efekt ochronny był szczególnie silny przy dawce 100 mg, która wiązała się z redukcją ryzyka złożonych powikłań dekompensacyjnych o 43%, wodobrzusza o 42%, spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej o 53% oraz raka wątrobowokomórkowego o 63% po 6 miesiącach.

Te odkrycia sugerują potencjalną rolę allopurinolu jako leku prewencyjnego u dorosłych z marskością i bez niedawnej dekompensacji – obszarze, w którym dotychczas brakowało skutecznych opcji farmakologicznych. Allopurinol jest powszechnie dostępnym, stosunkowo niedrogim lekiem o ugruntowanym profilu bezpieczeństwa, co czyni go atrakcyjnym kandydatem do dalszych badań.

Niemniej jednak retrospektywny charakter badania oraz niemożność uwzględnienia wszystkich potencjalnych czynników zakłócających oznaczają, że wyniki te należy interpretować z ostrożnością. Konieczne są większe randomizowane badania kliniczne, aby potwierdzić skuteczność allopurinolu w zapobieganiu dekompensacji wątroby, ocenić jego długoterminowe bezpieczeństwo oraz lepiej zrozumieć mechanizmy jego działania w tej populacji pacjentów. Takie badania powinny również zbadać optymalne dawkowanie oraz zidentyfikować grupy pacjentów, które mogą odnieść największe korzyści z tej interwencji.

Do czasu uzyskania wyników prospektywnych badań klinicznych lekarze zajmujący się pacjentami z marskością powinni być świadomi tych wstępnych obserwacji i rozważyć potencjalne korzyści allopurinolu w kontekście indywidualnego profilu ryzyka pacjenta, szczególnie u tych z hiperurykemią lub dną moczanową, u których lek ten byłby i tak wskazany.