Czynniki ryzyka ksantynurii u psów leczonych allopurinolem – nowe odkrycia

Czy znamy główne czynniki ryzyka ksantynurii u psów?

Rozwój ksantynurii u psów z leiszmaniozą leczonych allopurinolem – młodszy wiek i poziom alfa-1 globulin jako kluczowe czynniki ryzyka

Leiszmanioza psów (CanL) to przewlekła, wieloukładowa choroba o szerokim spektrum objawów klinicznych i różnym stopniu nasilenia, zależnym od czynników związanych z pasożytem (Leishmania infantum), wektorem i kręgowcem-gospodarzem. Objawy kliniczne mogą pojawić się od kilku miesięcy do kilku lat po zakażeniu i często są niespecyficzne, skórne, oczne lub manifestują się w postaci kulawizny, krwawienia z nosa czy zaburzeń neurologicznych. W badaniach laboratoryjnych często obserwuje się normocytarną, normochromiczną, nieregeneracyjną anemię, trombocytopenię, hipergammaglobulinemię, hipoalbuminemię i białkomocz.

Diagnoza CanL opiera się na zintegrowanym podejściu uwzględniającym wywiad, objawy kliniczne i nieprawidłowości laboratoryjne kompatybilne z chorobą oraz metody diagnostyczne: serologiczne, molekularne lub cytologiczne. Wybór najodpowiedniejszego protokołu terapeutycznego zależy od stadium choroby według międzynarodowej klasyfikacji zaproponowanej przez Leishvet.

Najczęściej stosowany i uznawany za najskuteczniejszy protokół terapeutyczny CanL polega na połączeniu megluminy antymonianu z allopurinolem, po którym następuje długotrwałe stosowanie allopurinolu jako leczenie podtrzymujące. Jednym z potencjalnych skutków ubocznych terapii allopurinolem jest rozwój ksantynurii, spowodowany hamowaniem enzymu oksydazy ksantynowej (XO), kluczowego w metabolizmie puryn. „Działanie hamujące allopurinolu prowadzi do zmniejszenia konwersji hipoksantyny do ksantyny (związku słabo rozpuszczalnego w wodzie) i tej ostatniej do kwasu moczowego (związku rozpuszczalnego w wodzie), co skutkuje stanem hiperksantynurii sprzyjającym rozwojowi kryształów ksantyny i/lub kamieni moczowych” – wyjaśniają autorzy badania.

Nie wszystkie psy z CanL leczone allopurinolem rozwijają ksantynurię lub kamienie ksantynowe, a informacje na temat potencjalnych czynników ryzyka tego powikłania są ograniczone. W związku z tym, celem badania było opisanie głównych cech psów z rozpoznaną leiszmaniozą, które po leczeniu allopurinolem rozwinęły ksantynurię, oraz ocena potencjalnych czynników ryzyka jej rozwoju.

Jak przeprowadzono badanie i jakie kryteria włączania zastosowano?

Przeprowadzono wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne obejmujące psy z rozpoznaną leiszmaniozą w okresie od października 2011 do lutego 2022 roku, które były leczone allopurinolem w trzech referencyjnych szpitalach weterynaryjnych. Zebrano informacje dotyczące momentu rozpoznania CanL, wieku, płci, rasy, statusu reprodukcyjnego, stanu ciała, masy ciała, diety, miana przeciwciał, klasyfikacji klinicznej LeishVet, objawów klinicznych, wartości ciśnienia krwi, wyników badań laboratoryjnych oraz zastosowanego leczenia.

Do badania włączono psy, które: (1) miały zdiagnozowaną leiszmaniozę potwierdzoną serologicznie lub molekularnie, (2) miały objawy kliniczne uzasadniające leczenie allopurinolem, (3) nie miały wcześniejszej historii ksantynurii przed leczeniem allopurinolem oraz (4) posiadały dostępne informacje kliniczne. Psy podzielono na dwie grupy: te, które rozwinęły ksantynurię (grupa X) oraz te, które jej nie rozwinęły (grupa NX).

Jakie wyniki badań klinicznych wskazują na rozwój ksantynurii?

Łącznie 90 psów spełniło kryteria włączenia, po 45 w każdej grupie. Analizując rozkład czasowy diagnoz CanL, w grupie X diagnoza była stawiana głównie w grudniu (13,3%), maju (11,1%), lipcu (11,1%) i sierpniu (11,1%), natomiast w grupie NX w listopadzie (16,7%), marcu (14,3%), lutym (11,9%) i maju (11,9%).

Analizując wyniki, stwierdzono, że wiek był statystycznie różny między grupami (p = 0,002), przy czym zwierzęta w grupie X były młodsze. Psy w wieku 4 lat lub młodsze miały 3,14 razy większe szanse na rozwój ksantynurii w porównaniu ze starszymi. Mediana wieku w grupie X wynosiła 4 lata, a w grupie NX – 6 lat. W grupie X 46,7% psów było w wieku między 1 a 3 lata, podczas gdy w grupie NX 35,6% było w wieku 4-6 lat, a 28,9% między 7 a 9 lat.

Płeć, status reprodukcyjny i rasa nie różniły się statystycznie między grupami. W obu grupach było po 29 samców (64,4%) i 16 samic (35,6%). W grupie X 55,6% i w grupie NX 57,8% psów było niekastrowanych. W obu grupach przeważały psy rasowe, a najpopularniejszymi rasami były Bokser, Labrador Retriever i Owczarek Niemiecki. Nie zaobserwowano również istotnych różnic w zakresie masy ciała, stanu odżywienia czy diety.

Mediana masy ciała wynosiła 22,5 kg w grupie X i 20,0 kg w grupie NX. Idealną kondycję ciała (4-5) miało 65,2% psów z grupy X i 57,9% z grupy NX, dla których dostępne były te informacje. Historia diety przed diagnozą CanL była dostępna dla 57,8% psów z grupy X i 64,4% psów z grupy NX. Większość psów (92,3% w grupie X i 75,9% w grupie NX) było karmionych suchą karmą komercyjną. Po diagnozie CanL, dietę zmieniono u 23,7% psów z grupy X i 15,6% psów z grupy NX, przy czym na dietę ubogopurynową przeszło odpowiednio 55,6% i 28,6% z tych psów.

Wysoka pozytywna serologia była najbardziej rozpowszechniona u psów z obu grup (grupa X: 54,8%, grupa NX: 46,5%). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie wartości serologicznych. W odniesieniu do klasyfikacji klinicznej LeishVet, w obu grupach najczęstsze było stadium II (grupa X: 75,0%, grupa NX: 83,7%), które było podobne w obu grupach.

Objawy niespecyficzne i skórne były najbardziej rozpowszechnione w obu grupach. U pięciu psów, trzech z grupy X i dwóch z grupy NX, badanie fizykalne uznano za prawidłowe.

W badaniach laboratoryjnych najczęstszymi nieprawidłowościami w obu grupach były: anemia (53,7% vs 47,7%), trombocytopenia (29,3% vs 25,0%), hipoalbuminemia (22,5% vs 25,0%), hiperglobulinemia (22,5% vs 13,6%) i hiperproteinemia (20,0% vs 22,7%). Żadna z tych nieprawidłowości nie różniła się statystycznie między grupami.

W elektroforezie białek surowicy obecność hipergammaglobulinemii była najczęstszym znaleziskiem w obu grupach (grupa X: 43,3%, grupa NX: 47,2%). W grupie X obserwowano również hipoalbuminemię (16,7%), zmniejszenie stężenia alfa-1 globulin (13,3%) i hiperproteinemię (13,3%), a w grupie NX zmniejszenie stężenia alfa-1 globulin (38,9%), hipoalbuminemię (30,6%) i wzrost stężenia alfa-2 globulin (30,6%). Co ciekawe, tylko zmniejszenie stężenia alfa-1 globulin było statystycznie różne między grupami (p = 0,020). Szansa na prawidłowy (zamiast obniżonego) poziom alfa-1-globulin była 4,3 razy wyższa w grupie X w porównaniu z grupą NX.

Wskaźnik białko/kreatynina w moczu (UPC) był dostępny u 73,3% psów z grupy X i 66,7% psów z grupy NX. U 48,5% psów z grupy X i 53,3% psów z grupy NX stwierdzono istotną proteinurię. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie wartości UPC. W badaniu moczu, które było dostępne dla 64,4% psów z grupy X, 72,7% miało prawidłowe pH moczu (5,5 ≤ pH ≤ 7,5), a 34,5% miało mocz hiperstenuryczny (ciężar właściwy moczu ≥ 1,050). Proteinurię stwierdzono w 79,3% przypadków. W grupie NX, 73,3% i 40,0% psów miało odpowiednio wartości pH i ciężaru właściwego moczu w zakresie referencyjnym.

Około 33,0% psów z grupy X i 46,7% psów z grupy NX otrzymało lek immunomodulujący jako część podejścia terapeutycznego. Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie stosowania immunomodulatora ani między różnymi stosowanymi immunomodulatorami.

Mediana czasu trwania leczenia allopurinolem wynosiła 150 dni w grupie X i 284 dni w grupie NX. W obu grupach najczęściej stosowanym protokołem było 10 mg/kg dwa razy dziennie (grupa X: 81,4%, grupa NX: 86,7%). Ponadto 25,0% i 37,8% psów odpowiednio z grupy X i NX otrzymywało allopurinol przez ponad 365 dni. Protokół allopurinolu i stosowanie tego leku przez ponad 365 dni nie różniły się statystycznie między grupami. Czas trwania leczenia allopurinolem różnił się statystycznie między grupami (p = 0,005).

Łącznie 36 (80,0%) i 38 psów (84,4%) odpowiednio z grupy X i NX było leczonych megluminą antymonianu (Glucantime®) w połączeniu z allopurinolem. W obu grupach najczęściej stosowanym protokołem dla megluminy antymonianu było 50 mg/kg dwa razy dziennie (grupa X: 58,8%, grupa NX: 57,9%).

Rozwój ksantynurii obserwowano między 4 a 2190 dni po rozpoczęciu leczenia allopurinolem. Diagnoza ksantynurii w grupie X była najczęstsza w październiku (17,8%), lutym (13,3%) i styczniu (11,1%). Diagnozę stawiano głównie poprzez wizualizację kryształów ksantyny w badaniu moczu (80,0%) lub za pomocą USG jamy brzusznej z następczym badaniem moczu (20,0%). U psów z dostępnymi informacjami, wartość pH moczu była w zakresie referencyjnym (5,5 ≤ pH ≤ 7,5) w 71,0% przypadków, podczas gdy pH ≥ 7 stwierdzono u 67,7% psów. Ciężar właściwy moczu był ≥ 1,035 u 62,2% psów. Proteinurię stwierdzono u 57,5% psów.

Jak mechanizm działania allopurinolu wpływa na ryzyko ksantynurii?

„Czy młodszy wiek pacjenta może być czynnikiem predysponującym do rozwoju ksantynurii? Jakie mechanizmy biologiczne mogą wyjaśniać tę zależność?” – te pytania nasuwają się przy analizie wyników.

Autorzy badania sugerują, że u młodszych psów może występować niższa aktywność i ekspresja enzymu XO na poziomie wątrobowym. „Stawiamy hipotezę, że u młodego psa (z niższą ilością i aktywnością enzymu) można oczekiwać bardziej rozległego hamowania metabolizmu puryn na etapach katabolizowanych przez XO (konwersja hipoksantyny do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego) dla tej samej dawki allopurinolu w porównaniu z dorosłym psem (z wyższą ilością XO i większą aktywnością)” – piszą autorzy badania.

Interesującym znaleziskiem była statystycznie istotna różnica w stężeniu alfa-1 globulin między grupami. Autorzy proponują kilka potencjalnych wyjaśnień, w tym hipotezę związaną z potencjalną zmianą farmakokinetyki allopurinolu. Orozomukoid, należący do frakcji alfa-1 globulin, jest białkiem transportującym leki. W grupie X, gdzie ta frakcja była głównie w zakresie wartości referencyjnych, mogło występować większe wiązanie allopurinolu z tymi białkami w porównaniu z grupą NX, co prowadzi do przedłużenia działania leku, sprzyjając hamowaniu enzymu XO i rozwojowi ksantynurii.

Kryształy ksantyny obserwowano przy wartościach pH moczu zarówno poniżej, jak i powyżej 7 (pH < 7 u 32,3% i pH ≥ 7 u 67,7% psów), co jest zgodne z opisywaną w literaturze względną nierozpuszczalnością ksantyny, niezależnie od pH moczu.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym: sporadyczny brak dostępności informacji niezbędnych do wypełnienia ocenianych parametrów; fakt, że nie wszystkie analizy laboratoryjne były przeprowadzane przez te same laboratoria, co komplikuje standaryzację wyników; oraz to, że nie można zagwarantować, że psy włączone do grupy NX nie rozwinęłyby ksantynurii w późniejszym okresie, po zakończeniu obserwacji.

Biorąc pod uwagę uzyskane wyniki, psy z rozpoznaniem CanL w młodszym wieku i bez zmniejszenia stężenia alfa-1 globulin w proteinogramie wykonanym w momencie rozpoznania tej choroby wydają się być bardziej podatne na rozwój ksantynurii po leczeniu allopurinolem. „Wyniki te sugerują, że należy wprowadzić ściślejsze monitorowanie psów o tych cechach, aby ustalić możliwy rozwój ksantynurii na wczesnym etapie i umożliwić zastosowanie środków zmniejszających prawdopodobieństwo jej rozwoju” – konkludują badacze.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne dla lekarzy weterynarii zajmujących się leczeniem psów z leiszmaniozą. Świadomość, że młodszy wiek i prawidłowy poziom alfa-1 globulin mogą być czynnikami ryzyka rozwoju ksantynurii, pozwala na wdrożenie odpowiednich strategii monitorowania i potencjalnej modyfikacji protokołów leczenia u tych pacjentów.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie retrospektywne przeprowadzone w latach 2011-2022 analizowało czynniki ryzyka rozwoju ksantynurii u psów z leiszmaniozą leczonych allopurinolem. W badaniu uczestniczyło 90 psów podzielonych na dwie równe grupy: z ksantynurią (X) i bez ksantynurii (NX). Wykazano, że psy w wieku 4 lat lub młodsze miały ponad trzykrotnie większe ryzyko rozwoju ksantynurii w porównaniu ze starszymi zwierzętami. Drugim istotnym czynnikiem ryzyka okazał się prawidłowy poziom alfa-1 globulin, który był 4,3 razy częstszy w grupie X. Ksantynuria rozwijała się w okresie od 4 do 2190 dni po rozpoczęciu terapii allopurinolem, najczęściej diagnozowana poprzez wizualizację kryształów ksantyny w moczu. Badanie sugeruje potrzebę ściślejszego monitorowania młodszych psów z prawidłowym poziomem alfa-1 globulin podczas terapii leiszmanozy allopurinolem.

Bibliografia

Oliveira Sara Clemente, Arenas Carolina, Domínguez-Ruiz Marina, Prosper Eva, Dias Maria Joana and Leal Rodolfo Oliveira. Characterisation and evaluation of predisposing factors for the development of xanthinuria in dogs with leishmaniosis under allopurinol therapy. Parasites & Vectors 2025, 18, 613-626. DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-025-06731-0.