Febuxostat a ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z dną moczanową

Czy febuxostat zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z dną?

Dna moczanowa to nie tylko bolesne zapalenie stawów – to choroba metaboliczna powiązana z istotnie podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci z dną mają o 50-70% wyższe ryzyko chorób układu krążenia i zwiększoną śmiertelność w porównaniu z populacją ogólną. Niemieccy naukowcy z Uniwersyteckiego Szpitala w Dreźnie przeprowadzili wieloletnie badanie obserwacyjne mające odpowiedzieć na pytanie, jak w praktyce klinicznej wypada bezpieczeństwo febuxostatu – leku drugiej linii w leczeniu dny – w porównaniu z allopurinolem.

Badanie opublikowane w czasopiśmie obejmowało analizę 155 pacjentów z grupy Euro-Gout, obserwowanych średnio przez 248,7 tygodni (prawie 5 lat). Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzoną diagnozę dny za pomocą mikroskopii w świetle spolaryzowanym – złotego standardu diagnostyki. Co istotne, była to populacja pacjentów leczona w ośrodku specjalistycznym, co oznacza nadreprezentację przypadków powikłanych lub trudnych w leczeniu.

Kogo objęło badanie i jak wyglądał profil chorych?

Pacjenci włączeni do analizy stanowili reprezentatywną, choć wymagającą grupę chorych na dnę. Średni wiek wynosił 59,3 lat, zdecydowaną większość (87,5%) stanowili mężczyźni. Pierwsze objawy dny pojawiły się u nich średnio w wieku 44,4 lat, a średni czas trwania choroby wynosił już 14,8 lat. Prawie połowa uczestników (46,1%) zgłaszała rodzinne obciążenie dną.

Profil współistniejących schorzeń był bardzo obciążający: 77% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 54,5% dyslipidemię, 24% cukrzycę typu 2, 23,4% chorobę wieńcową, a 23,1% upośledzoną czynność nerek. Co dziesiąty pacjent przeszedł zawał serca, a co dwudziesty – udar mózgu. Ogółem aż 87% badanych prezentowało co najmniej jedną współistniejącą chorobę przewlekłą, co odzwierciedla typowy obraz pacjenta z dną w praktyce klinicznej.

Taki profil chorobowy przekładał się na złożoną farmakoterapię: dwie trzecie pacjentów przyjmowało leki hipotensyjne, 38% – statyny lub inne leki hipolipemizujące, 15,4% – leki przeciwcukrzycowe, a prawie co czwarty – kwas acetylosalicylowy w małej dawce. Średnie wyjściowe stężenie kwasu moczowego wynosiło 380 μmol/l, a eGFR – 74,9 ml/min.

Jak przeprowadzono obserwację i jak klasyfikowano pacjentów?

W badaniu zastosowano metodologię odzwierciedlającą rzeczywistość kliniczną – pacjenci nie otrzymywali stałej terapii przez cały okres obserwacji, lecz podlegali modyfikacjom leczenia zgodnie z potrzebami klinicznymi. Badacze sklasyfikowali chorych do grup na podstawie dominującego leku obniżającego kwas moczowy, przyjmowanego przez co najmniej 60% czasu obserwacji.

Ostatecznie wyodrębniono cztery grupy: 67 pacjentów (43,2%) przyjmujących głównie allopurinol, 72 osoby (46,5%) stosujące przeważnie febuxostat, 7 chorych (4,5%) nieprzyjmujących przez większość czasu terapii obniżającej kwas moczowy oraz 9 osób (5,8%) z częstymi zmianami leczenia, niemożliwych do przypisania do jednej grupy. Średni okres obserwacji wynosił 4,8 lat, z maksimum do 7,9 lat.

Dane zbierano retrospektywnie z dokumentacji medycznej szpitala uniwersyteckiego oraz poprzez kontakt telefoniczny z pacjentami. Analizowano nie tylko punkty końcowe sercowo-naczyniowe, ale także parametry laboratoryjne (stężenie kwasu moczowego, enzymy wątrobowe, eGFR), liczbę ataków dny w ciągu ostatnich 12 miesięcy, obecność guzków dnawy (tophi) oraz współistniejące leczenie farmakologiczne.

Jakie różnice w bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym zaobserwowano?

Głównym punktem końcowym były poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), definiowane jako zawał serca, zabieg rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, arytmie serca, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny lub choroba naczyń obwodowych. W grupie febuxostatu odnotowano 18,1% przypadków MACE (n=13), podczas gdy w grupie allopurinolu było to 7,5% (n=5) – różnica ponad dwukrotna.

Zgony wystąpiły u 6,9% pacjentów przyjmujących febuxostat (n=5) oraz u 6% leczonych allopurinolem (n=4). W każdej z tych grup jeden zgon został przypisany przyczynie sercowo-naczyniowej. W małej grupie pacjentów bez terapii obniżającej kwas moczowy nie odnotowano zgonów, natomiast w grupie ze zmienną terapią zmarła jedna osoba (11,1%).

Co istotne, badacze zaobserwowali wyraźną korelację między liczbą przyjmowanych leków a ryzykiem MACE. Im więcej pacjent stosował leków hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych, antykoagulantów czy hipolipemizujących, tym częściej dochodziło do zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na przykład, u chorych przyjmujących cztery różne leki hipotensyjne MACE wystąpiło w 50% przypadków, podczas gdy w grupie bez leków hipotensyjnych – w 0%.

Podobną zależność stwierdzono w odniesieniu do współistniejących schorzeń. Najwyższe wskaźniki MACE odnotowano u pacjentów z: przebytym udarem (55,6%), niewydolnością serca (33,3%), chorobą wieńcową (29,4%), cukrzycą (27,5%) i chorobą nerek (27,8%). Zaskakująco, obecność nadciśnienia tętniczego nie korelowała z częstością MACE (14,2% vs 14,3%), co autorzy tłumaczą możliwym niedoszacowaniem tego schorzenia przez pacjentów.

Jak skutecznie kontrolowano stężenie kwasu moczowego i objawy dny?

Mimo obaw dotyczących bezpieczeństwa, badanie potwierdziło wysoką skuteczność terapii obniżającej kwas moczowy w kontroli choroby. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy zmniejszyło się z 380 μmol/l na początku obserwacji do 320 μmol/l przy ostatniej wizycie. Autorzy zaznaczają, że w przypadku niektórych pacjentów dokumentowano jedynie informację o osiągnięciu docelowego zakresu, co oznacza, że rzeczywiste końcowe wartości mogły być jeszcze niższe.

Równie imponujące były zmiany w przebiegu klinicznym choroby. Liczba ataków dny w ciągu ostatnich 12 miesięcy spadła dramatycznie – z 3,18 do 0,29 średnio na pacjenta. Podobnie liczba guzków dnawy (tophi) zmniejszyła się z 1,59 do 0,34. Te wyniki potwierdzają, że przy systematycznym leczeniu specjalistycznym możliwe jest skuteczne opanowanie objawów dny i zapobieganie jej powikłaniom.

Nie zaobserwowano istotnych zmian w średnim ciśnieniu tętniczym (138/83 mmHg na początku vs 136/77 mmHg na końcu). Natomiast odsetek pacjentów z cukrzycą wzrósł z 24% do 28,4%, co autorzy tłumaczą przewlekłym charakterem tej choroby – więcej osób otrzymuje diagnozę, ale praktycznie nikt nie zostaje wyleczony. Czynność nerek (mierzona eGFR) nieznacznie się pogorszyła – z 74,9 ml/min do 68,7 ml/min, co jest typowym zjawiskiem związanym ze starzeniem się populacji badanej.

Jak często występowały działania niepożądane terapii?

Podwyższone enzymy wątrobowe – znane działanie niepożądane febuxostatu – odnotowano u 27,8% pacjentów w grupie tego leku, podczas gdy w grupie allopurinolu odsetek był wyższy i wynosił 37,3%. Jeszcze częściej podwyższone transaminazy występowały w grupie bez terapii obniżającej kwas moczowy (42,9%) oraz w grupie ze zmienną terapią (44,4%), co może sugerować, że zaburzenia czynności wątroby były przyczyną częstych modyfikacji lub przerw w leczeniu.

Działania niepożądane bezpośrednio związane z febuxostatem zgłosiło jedynie 2,8% pacjentów (n=2) w tej grupie. Jeden chory skarżył się na suchość w ustach, drugi na skurcze mięśni – objawy ustąpiły po zmniejszeniu dawki leku. W grupie allopurinolu nie odnotowano żadnych działań niepożądanych wymagających interwencji, co potwierdza dobrą tolerancję tego leku w długoterminowej terapii.

Nie zaobserwowano przypadków zespołu nadwrażliwości na allopurinol (AHS) ani zespołu Stevensa-Johnsona – rzadkich, ale potencjalnie śmiertelnych powikłań terapii allopurinolem, które w literaturze są raportowane z częstością około 0,1-0,4%. Brak takich zdarzeń w obserwowanej grupie może wynikać zarówno z relatywnie niewielkiej liczebności badanej populacji, jak i z faktu, że pacjenci byli pod stałą opieką specjalistów reumatologicznych.

Jak interpretować wyższe ryzyko MACE w grupie febuxostatu?

Kluczowe pytanie brzmi: czy wyższy odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie febuxostatu wynika z działania samego leku, czy z większego obciążenia współistniejącymi schorzeniami u tych pacjentów? Autorzy badania skłaniają się ku drugiemu wyjaśnieniu, podkreślając szereg obserwacji wspierających tę hipotezę.

Po pierwsze, pacjenci otrzymujący febuxostat od początku charakteryzowali się znacznie gorszym profilem sercowo-naczyniowym – częściej mieli cukrzycę, migotanie przedsionków, choroby nerek i przyjmowali więcej leków kardio-metabolicznych. W praktyce klinicznej febuxostat jest zazwyczaj zarezerwowany dla pacjentów, u których allopurinol okazał się niewystarczający lub źle tolerowany, co naturalnie prowadzi do selekcji chorych z bardziej zaawansowaną lub powikłaną dną.

Po drugie, badacze wykazali wyraźną korelację między liczbą przyjmowanych leków sercowo-naczyniowych a ryzykiem MACE, niezależnie od rodzaju terapii obniżającej kwas moczowy. Pacjenci stosujący wiele leków hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych czy antykoagulantów mieli wielokrotnie wyższe ryzyko zdarzeń, co sugeruje, że to ciężkość chorób podstawowych, a nie febuxostat sam w sobie, determinuje rokowanie.

„Najwyższe wskaźniki diuretyków, antykoagulantów, leków hipolipemizujących, hipotensyjnych i przeciwcukrzycowych znaleziono w grupie febuxostatu” – piszą autorzy, podkreślając, że taki profil farmakoterapii odzwierciedla zaawansowane schorzenia współistniejące.

Warto też zauważyć, że całkowita śmiertelność była praktycznie identyczna w obu grupach (6,9% vs 6%), a różnica dotyczyła głównie zdarzeń niezakończonych zgonem. Tylko jeden zgon w każdej grupie został przypisany przyczynie sercowo-naczyniowej, co przy prawie 5-letniej obserwacji nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków o zwiększonej śmiertelności związanej z febuxostatem.

Jak te wyniki mają się do badań randomizowanych CARES i FAST?

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe febuxostatu było przedmiotem dwóch dużych badań randomizowanych, które przyniosły sprzeczne wyniki. Badanie CARES (2018), przeprowadzone na żądanie FDA, wykazało nieznacznie wyższą śmiertelność sercowo-naczyniową w grupie febuxostatu w porównaniu z allopurinolem. Jednak badanie to miało istotne ograniczenia – wysoki odsetek pacjentów utraconych z obserwacji oraz fakt, że większość zgonów wystąpiła w ciągu 30 dni po przerwaniu leczenia badanego leku.

Z kolei europejskie badanie FAST (2020) nie wykazało różnic w bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym między febuxostatem a allopurinolem. Kluczowa różnica polegała na tym, że tylko 14% uczestników FAST miało choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie, podczas gdy w CARES wszyscy pacjenci mieli potwierdzone schorzenia kardiologiczne. Co istotne, analiza podgrupy pacjentów FAST z profilem podobnym do CARES również nie wykazała istotnych różnic w bezpieczeństwie.

Obecne badanie obserwacyjne z Drezna wypełnia lukę między kontrolowanymi warunkami RCT a rzeczywistością kliniczną. Pokazuje, że w populacji pacjentów z wysokim obciążeniem współistniejącymi schorzeniami – typowej dla praktyki specjalistycznej – febuxostat jest częściej stosowany u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą i gorszym rokowaniem ogólnym. To może tłumaczyć wyższy odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowany zarówno w tym badaniu, jak i w CARES.

„Interpretacja i wdrożenie wyników RCT pozostają trudne w świetle współistniejących schorzeń związanych z dną” – konkludują autorzy, podkreślając znaczenie badań obserwacyjnych w uzupełnianiu wiedzy z badań randomizowanych.

Co to oznacza dla codziennej praktyki lekarskiej?

Wyniki tego badania podkreślają konieczność indywidualnej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego przy wyborze terapii obniżającej kwas moczowy. Allopurinol pozostaje lekiem pierwszego wyboru – jest dobrze przebadany, skuteczny i bezpieczny u większości pacjentów. Febuxostat stanowi cenną alternatywę dla chorych z nietolerancją allopurinolu, niewydolnością nerek lub gdy allopurinol nie pozwala osiągnąć docelowego stężenia kwasu moczowego.

Kluczowe jest jednak zrozumienie, że pacjenci wymagający febuxostatu często mają już zaawansowane schorzenia współistniejące, które same w sobie niosą wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. U takich chorych szczególnie istotne jest:

Optymalizacja terapii chorób podstawowych – kontrola ciśnienia tętniczego, glikemii, profilu lipidowego i czynności nerek. Badanie pokazało, że liczba przyjmowanych leków kardio-metabolicznych silnie koreluje z ryzykiem MACE, co sugeruje, że właśnie ciężkość tych schorzeń, a nie febuxostat sam w sobie, determinuje rokowanie.

Regularne monitorowanie – pacjenci z dną powinni być systematycznie oceniani pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego. Obecność cukrzycy, choroby nerek, przebytego udaru czy niewydolności serca znacząco zwiększa prawdopodobieństwo zdarzeń (od 27,5% do 55,6% w tym badaniu).

Realizacja strategii treat-to-target – badanie udowodniło, że możliwe jest osiągnięcie dramatycznej redukcji objawów dny (91% spadek liczby ataków) przy konsekwentnej terapii. Obniżenie stężenia kwasu moczowego nie tylko kontroluje objawy, ale także zmniejsza przewlekły stan zapalny, który sam w sobie jest czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Warto też pamiętać, że kobiety i pacjenci z nietypowymi postaciami dny (np. wielostawowymi) są niedoreprezentowani w badaniach klinicznych, co czyni ich leczenie większym wyzwaniem. W takich przypadkach szczególnie cenna jest indywidualizacja terapii w oparciu o profil ryzyka i odpowiedź na leczenie.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy szczerze wskazują na szereg ograniczeń swojej pracy, typowych dla badań obserwacyjnych. Po pierwsze, brak randomizacji i preselekcja pacjentów – chorzy byli rekrutowani w ośrodku specjalistycznym uniwersytetu, co oznacza nadreprezentację przypadków powikłanych lub trudnych w leczeniu. Typowi pacjenci z niepowikłaną dną, leczeni przez lekarzy pierwszego kontaktu, prawdopodobnie są w tym badaniu niedoszacowani.

Po drugie, zmienne schematy terapeutyczne – w przeciwieństwie do badań RCT, gdzie pacjenci otrzymują stały lek w stałej dawce, w tym badaniu dochodziło do częstych modyfikacji – zmian dawek, zamiany leków, przerw w terapii. To odzwierciedla rzeczywistość kliniczną, ale utrudnia jednoznaczną interpretację wyników. Autorzy musieli klasyfikować pacjentów na podstawie “dominującego” leku przyjmowanego przez co najmniej 60% czasu obserwacji.

Po trzecie, retrospektywny charakter zbierania danych – informacje pochodziły z dokumentacji medycznej nieprzygotowanej pierwotnie do celów badawczych oraz z wywiadów telefonicznych z pacjentami, co wprowadza pewien margines niepewności co do dat czy wartości laboratoryjnych. Dodatkowo, 25,5% pacjentów (n=53) zostało utraconych z obserwacji.

Po czwarte, małe liczebności niektórych podgrup – tylko 12,5% uczestników stanowiły kobiety, a zaledwie 5,3% miało wielostawową postać dny. To ogranicza możliwość generalizacji wniosków na te populacje.

Z drugiej strony, autorzy podkreślają również mocne strony swojej pracy: długi okres obserwacji (do 7,9 lat), diagnoza potwierdzona złotym standardem (mikroskopia w świetle spolaryzowanym), szczegółowa dokumentacja współistniejącego leczenia oraz odzwierciedlenie rzeczywistej praktyki klinicznej ze wszystkimi jej złożonościami.

Czy febuxostat jest bezpieczny dla pacjentów z dną i chorobami sercowo-naczyniowymi?

To wieloletnie badanie obserwacyjne z niemieckiego ośrodka uniwersyteckiego dostarcza cennego spojrzenia na terapię dny w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Wyższy odsetek poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie febuxostatu (18,1% vs 7,5%) należy interpretować w kontekście znacznie większego obciążenia współistniejącymi schorzeniami u tych pacjentów – częściej mieli oni cukrzycę, migotanie przedsionków, choroby nerek i przyjmowali więcej leków kardio-metabolicznych.

Badanie potwierdza wysoką skuteczność terapii obniżającej kwas moczowy w kontroli objawów dny – redukcja liczby ataków o 91% i tophi o 79% pokazuje, że przy konsekwentnym leczeniu specjalistycznym możliwe jest efektywne opanowanie choroby. Kluczowe pozostaje indywidualne podejście do każdego pacjenta z uwzględnieniem całego profilu ryzyka sercowo-naczyniowego, nie tylko wyboru konkretnego leku obniżającego kwas moczowy.

Interpretacja wyników badań randomizowanych w kontekście złożonych przypadków klinicznych wymaga ostrożności. Pacjenci z wieloma współistniejącymi schorzeniami, którzy w praktyce najczęściej otrzymują febuxostat, często są wykluczani z RCT. Dlatego tak ważne są badania obserwacyjne dokumentujące rzeczywiste wyniki leczenia w nieselektowanej populacji pacjentów.

Ostatecznie, najważniejsza jest konsekwentna diagnoza i optymalne leczenie zarówno samej dny, jak i towarzyszących jej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Tylko takie kompleksowe podejście pozwala wyeliminować zwiększoną śmiertelność związaną z tą często niedocenianą chorobą metaboliczną.