Jak skutecznie leczyć dnę moczanową u pacjentów dializowanych?

Jak optymalizować leczenie dny u pacjentów dializowanych?

Leczenie dny moczanowej u pacjentów dializowanych stanowi istotne wyzwanie kliniczne, a optymalizacja dawkowania allopurinolu w tej grupie chorych wymaga szczególnej uwagi. Dna moczanowa jest najczęstszą zapalną chorobą stawów u mężczyzn na całym świecie, a jej częstość występowania jest trzykrotnie wyższa u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek. Przewlekle podwyższone stężenie kwasu moczowego (hiperurykemia) przyczynia się do odkładania kryształów moczanu jednosodowego (MSU) w stawach, co wywołuje odpowiedź zapalną prowadzącą do bolesnych ostrych ataków dny.

Allopurinol, inhibitor oksydazy ksantynowej, jest lekiem pierwszego wyboru obniżającym stężenie kwasu moczowego. Zapobiega on syntezie kwasu moczowego, zmniejszając jego stężenie w surowicy. Co istotne, allopurinol jest prolekiem, a jego aktywny metabolit – oksypurinol – odpowiada za większość efektu klinicznego. Optymalna dawka allopurinolu jest dobierana według podejścia “treat-to-target”, czyli rozpoczyna się od niskiej dawki (50-100 mg w zależności od szacowanego GFR u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek), a następnie stopniowo zwiększa się dawkę, aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy (0,36 mmol/L lub 0,3 mmol/L w przypadku obecności guzków dnawych).

Ponieważ oksypurinol jest głównie wydalany przez nerki i podlega dializie, a sama dializa również eliminuje kwas moczowy, optymalne dawkowanie allopurinolu w celu osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego u pacjentów dializowanych może być trudne. Dodatkowo, różne modalności dializy, a także przepływy krwi i płynu dializacyjnego mogą w różny sposób wpływać na eliminację oksypurinolu i kwasu moczowego.

Co mówią badania o dawkowaniu allopurinolu?

Badacze przeprowadzili przegląd systematyczny, aby ocenić praktyki dawkowania allopurinolu, farmakokinetykę oksypurinolu oraz skuteczność allopurinolu u pacjentów z dną moczanową poddawanych dializie. Przegląd został przeprowadzony zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses extension for scoping reviews checklist (PRISMA-SCR). Poszukiwano wszystkich badań przeprowadzonych u pacjentów z dną moczanową przyjmujących allopurinol, poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, które raportowały farmakokinetykę lub skuteczność allopurinolu. Badania ograniczono do danych ludzkich, bez ograniczeń co do języka lub roku publikacji.

Przeszukano pięć baz danych, w tym: Ovid MEDLINE, Ovid Embase, EBSCOhost CINAHL, Scopus i Web of Science od początku istnienia baz danych do 19 października 2023 r. Wyszukiwanie zaktualizowano 1 maja 2024 r. Jeśli chodzi o szarą literaturę, przeszukano rejestry badań klinicznych (clinicaltrials.gov, Światowa Organizacja Zdrowia International Clinical Trials Registry Platform i Cochrane Central Register of Controlled Trials) w poszukiwaniu trwających badań oceniających stosowanie allopurinolu w dializie.

Przegląd objął 18 badań, głównie obserwacyjnych, z łączną liczbą 390 pacjentów (274 pacjentów na hemodializie i 116 na dializie otrzewnowej). Pacjenci byli przeważnie płci męskiej (84 mężczyzn/41 kobiet) i pochodzenia europejskiego (75/188 pacjentów). Pięć badań nie raportowało płci użytkowników allopurinolu, a osiem badań nie raportowało ich pochodzenia etnicznego. Żadne badania nie były prowadzone u pacjentów poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT) lub hemodializie domowej.

Analiza wykazała, że dawkowanie allopurinolu różniło się w zależności od modalności dializy. Wyższe średnie dobowe dawki allopurinolu stosowano w hemodializie (100-600 mg/dobę, zakres dawek 100-1000 mg) niż w dializie otrzewnowej (110-125 mg/dobę, zakres dawek 50-200 mg). Tylko osiem badań (n=59) raportowało czas podania allopurinolu w stosunku do sesji dializy (hemodializa) lub wymiany (dializa otrzewnowa). Allopurinol najczęściej (43/58 pacjentów) podawano po sesji hemodializy lub po zakończeniu wymiany płynu dializacyjnego w dializie otrzewnowej.

Co szczególnie istotne, badanie wykazało, że stężenie oksypurinolu zmniejszało się o 39-57% po sesji hemodializy. Klirens dializacyjny oksypurinolu wahał się od około 78 do 137 ml/min (n=21) w hemodializie, podczas gdy w dializie otrzewnowej był znacznie niższy – średni klirens CAPD oksypurinolu wynosił zaledwie 3,14 ml/min. “Zastosowanie dializy otrzewnowej wiąże się z niewielkim zmniejszeniem stężenia oksypurinolu po 4-godzinnej wymianie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej” – zauważają autorzy badania.

Podobnie jak oksypurinol, kwas moczowy był usuwany w znacznie większym stopniu przez hemodializę w porównaniu z dializą otrzewnową. W trakcie sesji hemodializy stężenie kwasu moczowego w surowicy zmniejszało się o 56-71% u sześciu pacjentów. Klirens dializacyjny kwasu moczowego w hemodializie wahał się od 80 do 165 ml/min przy przepływach krwi <400 ml/min (n=19). Z czasem (1-230 dni) stężenie kwasu moczowego w surowicy u pacjentów (n=85) na hemodializie otrzymujących allopurinol zmniejszyło się o 14-41%.

W dializie otrzewnowej stężenie kwasu moczowego w surowicy zmniejszyło się o 13,5% w ciągu 660 dni. Średni klirens dializacyjny kwasu moczowego w CAPD wahał się od 2,7 do 4 ml/min (n=25), co było podobne do ciągłej cyklicznej dializy otrzewnowej (CCPD), 3,7 ml/min (n=20). Natomiast klirens dializacyjny kwasu moczowego w nocnej przerywanej dializie otrzewnowej (NIPD) był niższy i wynosił 1,9 ml/min (n=20). Średni klirens nerkowy kwasu moczowego u tych 25 pacjentów wahał się od 0,7 do 1,4 ml/min. Wraz ze zmniejszeniem klirensu nerkowego (z 1,4 do 0,7 ml/min), klirens dializacyjny otrzewnowy wzrósł (z 2,7 do 4,19 ml/min) w podobnym stopniu.

Średnia dawka allopurinolu wynosząca 121 ± 62 mg/dobę (hemodializa) i 110 ± 72 mg/dobę (dializa otrzewnowa) pozwoliła osiągnąć docelowe stężenie kwasu moczowego w surowicy (<0,36 mmol/L) odpowiednio u 61% (20/33) i 47% (13/28) pacjentów na hemodializie i dializie otrzewnowej. Pacjenci ci mieli średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w zakresie 0,38-0,39 mmol/L przed rozpoczęciem dializy, a tylko trzech pacjentów miało guzki dnawe. Nieco wyższa średnia dawka allopurinolu wynosząca 239 mg/dobę (zakres dawek 200-350 mg/dobę) pozwoliła osiągnąć docelowe stężenie kwasu moczowego u pacjenta z dną (opis przypadku) z podobnym stężeniem kwasu moczowego w surowicy (0,3-0,39 mmol/L), ale z rozległymi guzkami dnawymi przed rozpoczęciem hemodializy.

U czterech innych pacjentów na hemodializie, ≤30% mierzonych stężeń kwasu moczowego mieściło się w zakresie docelowym, mimo że średnie dobowe dawki allopurinolu wahały się od 200 do 409 mg/dobę. Ci pacjenci mieli wyższe stężenie kwasu moczowego w surowicy (0,5-0,8 mmol/L) przed rozpoczęciem dializy i wszyscy mieli dnę z guzkami.

Wstępne dane u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących dializę otrzewnową wykazały wyższe osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego przy CCPD (11/11 pacjentów) w porównaniu z CAPD (3/6 pacjentów) i NIPD (1/3 pacjentów). To samo badanie wykazało, że osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego było znacząco wyższe przy klirensie dializacyjnym otrzewnowym wynoszącym 3,2 niż 2 ml/min/1,73 m².

Czy wyniki tego badania mogą zmienić nasze podejście do leczenia dny moczanowej u pacjentów dializowanych? Jakie wyzwania pojawiają się przy implementacji zindywidualizowanych schematów dawkowania allopurinolu w tej grupie chorych?

Częstość ataków dny zmniejszyła się z 2 do 0,1 rocznie u 79 pacjentów z dną wśród całej kohorty otrzymującej hemodializę (84%) lub CAPD (16%) w ciągu 2 lat od rozpoczęcia dializy. Opis przypadku pacjenta na hemodializie wykazał podobną tendencję, z częstością ataków dny zmniejszającą się z 10 do 0,7 rocznie w ciągu 6 lat od rozpoczęcia dializy. Dwóch pacjentów zgłosiło przejściowy wzrost częstości ataków dny w pierwszym roku hemodializy, co prawdopodobnie odzwierciedla nagłe obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. “Wahania stężenia kwasu moczowego w surowicy są znanym czynnikiem wywołującym ataki dny, dlatego profilaktyka NLPZ lub kolchicyną jest zalecana przy rozpoczynaniu dializy” – podkreślają autorzy.

Badanie wykazało, że allopurinol powinien być podawany po sesji hemodializy, ponieważ prawie połowa dawki jest usuwana podczas dializy. Wyższa dawka allopurinolu, niższe stężenie kwasu moczowego w surowicy przed rozpoczęciem dializy oraz brak guzków dnawych są związane z większym prawdopodobieństwem osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy. W związku z tym zaleca się zwiększanie dawek allopurinolu, aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy.

Warto zauważyć, że pomimo względnej nieefektywności w usuwaniu kwasu moczowego, ciągły charakter dializy otrzewnowej wydaje się przezwyciężać ten niedobór, przynajmniej u pacjentów bez ciężkiej dny z guzkami. “Nasze wyniki sugerują, że modalność dializy otrzewnowej może również wpływać na osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego u pacjentów z dną” – piszą autorzy badania. Wstępne dane wskazują, że modalność dializy otrzewnowej może wpływać na osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego. Osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego było znacząco wyższe przy klirensie dializacyjnym wynoszącym 3,2 niż 2 ml/min/1,73 m².

Badacze podkreślają również, że zdolność hemodializy do bardziej efektywnego usuwania kwasu moczowego sugeruje, że jest to najbardziej odpowiednia modalność do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego u pacjentów z ciężką dną z guzkami. Czy powinniśmy zatem rozważać modalność dializy jako czynnik wpływający na leczenie dny moczanowej? Jest to interesujące pytanie, które wymaga dalszych badań.

Jakie wyzwania niesie dializa w terapii dny moczanowej?

Interesujące jest, że klirens hemodializacyjny oksypurinolu prawie podwoił się w nowszych badaniach w porównaniu ze starszymi, mimo podobnych przepływów krwi. “Prawdopodobnie odzwierciedla to postęp w technologii dializatorów” – zauważają autorzy. Na przykład, badanie przez Doogue i wsp. wykorzystywało dializator polisulfonowy, który ma wyższą wydajność w porównaniu z dializatorami Kiil i Gambro używanymi przez Hande i wsp. oraz Hayes i wsp. Stosowanie dializatorów polisulfonowych jest obecnie standardową praktyką.

Chociaż istnieją pewne dane na temat obecnych dializatorów hemodializacyjnych (np. dializator polisulfonowy), w miarę jak technologia dializatorów ewoluuje i nowsze dializatory, takie jak Fresenius FX class® lub Filtryzer®, są częściej używane, potrzebne będą badania nad tym, jak efektywnie te nowsze dializatory usuwają kwas moczowy i oksypurinol w porównaniu ze starszymi dializatorami, aby ocenić, czy wymagane są dostosowania dawkowania allopurinolu.

Wpływ innych czynników związanych z dializatorami, takich jak przepływ dializy i przepływy krwi i płynu dializacyjnego, może również wpływać na klirens hemodializacyjny. Potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć wpływ tych czynników na wymagania dotyczące dawkowania allopurinolu. W przypadku dializy otrzewnowej, ta modalność pozostaje stosunkowo niezbadana; w szczególności wpływ czasu wymiany i objętości wymiany płynu na farmakokinetykę oksypurinolu i odpowiedź na obniżanie kwasu moczowego przez allopurinol pozostaje nieznany.

Należy również zauważyć, że farmakokinetyka oksypurinolu u pacjentów otrzymujących automatyczną dializę otrzewnową lub przerywane wymiany z okresami suchymi jest nieznana i wymaga dalszych badań w celu informowania o optymalnym dawkowaniu. Wpływ ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT) na farmakokinetykę oksypurinolu lub skuteczność u osób z dną moczanową pozostaje również nieznany.

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, szczegóły dotyczące modalności dializy, podawania allopurinolu i pobierania próbek oksypurinolu i kwasu moczowego w odniesieniu do dializy często nie były raportowane. Te informacje są wymagane, aby umożliwić ocenę wskaźników klirensu i osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy. “Przyszłe badania powinny również raportować techniczne aspekty dializy (typy dializatorów, przepływy krwi oraz godziny i częstotliwość zabiegów dializy itp.), aby ułatwić zastosowanie wyników i umożliwić klinicystom tworzenie zindywidualizowanych strategii dawkowania dla pacjentów poddawanych dializie” – zaznaczają autorzy.

Ze względu na małe wielkości próbek, heterogeniczność modalności i warunków dializy oraz rozwój technologii dializacyjnej w czasie, porównanie wyników między badaniami powinno być ostrożnie rozważane. Ponadto, ze względu na brak danych, uwzględniono opisy przypadków i serie przypadków, które niosą ze sobą potencjalne ryzyko błędu. Jednak wcześniejsze przeglądy dotyczące pacjentów dializowanych również obejmowały opisy przypadków.

Dla klinicystów opiekujących się pacjentami z dną moczanową poddawanymi dializie, wyniki tego badania podkreślają potrzebę zindywidualizowanego podejścia do dawkowania allopurinolu. Lekarz powinien brać pod uwagę modalność dializy (hemodializa vs. dializa otrzewnowa), parametry techniczne dializy (typ dializatora, przepływ krwi, czas trwania sesji), obecność guzków dnawych oraz stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem dializy.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki tego badania dostarczają cennych wskazówek dla klinicystów zajmujących się pacjentami z dną moczanową poddawanymi dializie. Wskazują one, że podejście “treat-to-target” powinno być również stosowane u pacjentów z dną moczanową, którzy otrzymują dializę. Oznacza to rozpoczęcie od niskiej dawki allopurinolu, a następnie stopniowe zwiększanie dawki, aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy.

Ponadto, wyniki sugerują, że monitorowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy przed dializą (PRE) powinno być regularnie przeprowadzane w celu określenia osiągnięcia stężenia docelowego. Jest to szczególnie ważne, ponieważ stężenie kwasu moczowego w surowicy zmniejsza się podczas sesji hemodializy, ale zwiększa się w okresie międzydializacyjnym, wracając do poziomów sprzed sesji dializy.

Dla pacjentów z ciężką dną z guzkami, hemodializa może być preferowaną modalnością dializy ze względu na jej zdolność do bardziej efektywnego usuwania kwasu moczowego. Jednakże, niezależnie od modalności dializy, podejście “treat-to-target” z eskalacją dawki allopurinolu pozostaje kluczowe dla osiągnięcia kontroli kwasu moczowego i zmniejszenia częstości ataków dny.

Klinicyści powinni również być świadomi potencjalnego przejściowego wzrostu częstości ataków dny po rozpoczęciu dializy i rozważyć profilaktykę NLPZ lub kolchicyną w tym okresie. Warto podkreślić, że nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z allopurinolem przy dawkach do 400 mg/dobę, co sugeruje, że eskalacja dawki do tego poziomu jest generalnie bezpieczna.

W podsumowaniu, wyniki tego badania podkreślają złożoność dawkowania allopurinolu u pacjentów z dną moczanową poddawanych dializie i potrzebę zindywidualizowanego podejścia. “Podejście treat-to-target z eskalacją dawki allopurinolu pozostaje kluczowe dla osiągnięcia kontroli kwasu moczowego i zmniejszenia częstości ataków dny u pacjentów dializowanych” – konkludują autorzy badania. Przyszłe badania powinny skupić się na określeniu optymalnych strategii dawkowania allopurinolu dla różnych populacji dializacyjnych, uwzględniając wpływ warunków dializy na farmakokinetykę oksypurinolu i odpowiedź na leczenie.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny obejmujący 18 badań z udziałem 390 pacjentów wykazał, że dawkowanie allopurinolu w leczeniu dny moczanowej różni się w zależności od rodzaju dializy. W hemodializie stosowano wyższe dawki (100-600 mg/dobę) niż w dializie otrzewnowej (110-125 mg/dobę). Hemodializa okazała się skuteczniejsza w usuwaniu oksypurinolu i kwasu moczowego, z klirensem dializacyjnym oksypurinolu 78-137 ml/min, podczas gdy w dializie otrzewnowej wynosił on zaledwie 3,14 ml/min. Docelowe stężenie kwasu moczowego osiągnięto u 61% pacjentów na hemodializie i 47% na dializie otrzewnowej. Badanie podkreśliło znaczenie podawania allopurinolu po sesji hemodializy oraz potrzebę indywidualizacji dawkowania w zależności od modalności dializy, parametrów technicznych i obecności guzków dnawych. Wyniki wskazują na skuteczność podejścia “treat-to-target” w kontrolowaniu poziomu kwasu moczowego i zmniejszaniu częstości ataków dny u pacjentów dializowanych.