Metaboliczny shunting w IBD – dlaczego warto go zbadać?

Dlaczego warto zbadać metaboliczny shunting u pacjentów z IBD?

Przeprowadzone badanie retrospektywne oceniało profile metaboliczne u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) wykazujących shunting thiopurynowy (hipermetylację), którzy zostali przełączeni na terapię niskodawkową thiopuryną w połączeniu z allopurinolem (LDTA) lub thioguaniną (TG). Shunting występuje u około 15-20% pacjentów leczonych thiopurynami i wiąże się z toksycznością szpiku kostnego oraz wątroby, mogąc wystąpić nawet do 10 lat po rozpoczęciu leczenia.

Badana populacja obejmowała 62 pacjentów z IBD z potwierdzonym shuntingiem thiopurynowym, definiowanym jako poziom 6-MMPR >7000 pmol/8×10^8 RBC w połączeniu ze stosunkiem 6-MMPR:6-TGN >11. Z tej grupy 16 pacjentów przełączono na LDTA, a 46 na TG. Większość badanych stanowiły kobiety (62,5% w grupie LDTA i 84,8% w grupie TG), a mediana wieku wynosiła odpowiednio 53 i 55 lat. Rozkład diagnoz IBD był podobny w obu grupach, z około połową pacjentów cierpiących na chorobę Leśniowskiego-Crohna, a pozostałymi z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Jak zmiany terapii wpływają na profile metabolitów?

Przed zmianą terapii, wszyscy pacjenci wykazywali toksyczne poziomy 6-MMPR, z medianą 12 322 pmol/8×10^8 RBC w grupie LDTA i 13 588 pmol/8×10^8 RBC w grupie TG. Po przełączeniu na nowe terapie, w grupie LDTA nastąpiło drastyczne obniżenie poziomu 6-MMPR o 95% do mediany 382 pmol/8×10^8 RBC, eliminując toksyczne poziomy u wszystkich pacjentów. W grupie TG, 6-MMPR zostało całkowicie wyeliminowane zgodnie z mechanizmem działania tego leku, który bezpośrednio prowadzi do powstawania aktywnych 6-TGN z pominięciem szlaków odpowiedzialnych za hipermetylację.

W odniesieniu do poziomów 6-TGN, przed zmianą terapii mediana wynosiła 184 pmol/8×10^8 RBC w grupie LDTA i 197 pmol/8×10^8 RBC w grupie TG, z większością pacjentów (69% LDTA, 63% TG) wykazujących poziomy subterapeutyczne. Po przełączeniu, mediana 6-TGN wzrosła do 345 pmol/8×10^8 RBC (+88%) w grupie LDTA i 569 pmol/8×10^8 RBC (+189%) w grupie TG. Jednakże, podczas gdy w grupie TG 93% pacjentów osiągnęło poziomy nietoksyczne, w grupie LDTA obserwowano większą zmienność odpowiedzi – 31% pacjentów pozostało subterapeutycznych, 50% osiągnęło poziomy terapeutyczne, a 19% rozwinęło poziomy toksyczne. Różnica w rozkładzie poziomów 6-TGN między terapiami LDTA i TG była statystycznie istotna (p<0,001, test dokładny Fishera).

Analiza korelacji wykazała istotny dodatni związek między poziomami 6-TGN przed i po terapii LDTA (R² = 0,4515, p = 0,004), co sugeruje, że przełączenie na LDTA powoduje proporcjonalny wzrost poziomów 6-TGN względem wartości wyjściowych, prowadząc do szerszego zakresu indywidualnych odpowiedzi metabolicznych i potencjalnie wyższego ryzyka toksyczności. Zależność tę opisano równaniem: [6-TGN po LDTA] = 1,044 × [6-TGN przed LDTA] + 123,4.

Czy porównanie terapii TG i LDTA ujawnia różnice kliniczne?

Wcześniejsze badanie kliniczne przeprowadzone przez Biemans i wsp. porównało wyniki kliniczne i zdarzenia niepożądane u pacjentów z IBD, którzy nie odpowiedzieli na konwencjonalną terapię thiopurynową i zostali przełączeni na TG lub LDTA. Badanie to wykazało, że obie terapie miały podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa, bez istotnych różnic w zakresie zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania terapii, całkowitych zdarzeń niepożądanych, infekcji, hospitalizacji czy remisji klinicznej. Jednakże badanie to nie uwzględniało pomiarów metabolitów, co stanowiło lukę w wiedzy, którą wypełnia obecne badanie.

Wyniki obecnego badania wskazują, że obie strategie skutecznie redukują toksyczne poziomy 6-MMPR, jednak TG zapewnia bardziej przewidywalny i korzystny profil 6-TGN. Terapia LDTA wykazuje większą zmienność, z istotną częścią pacjentów pozostających poza zakresem terapeutycznym. Dodatkowymi zaletami TG są łatwość stosowania (jedna tabletka zamiast dwóch w terapii LDTA) oraz mniejsza potrzeba monitorowania terapii przy użyciu 6-TGN.

Jakie bariery stoją na drodze do monitorowania metabolitów?

Należy zaznaczyć, że dostęp do monitorowania metabolitów thiopurynowych może być ograniczony w niektórych systemach opieki zdrowotnej ze względu na ograniczenia finansowe lub brak odpowiedniej infrastruktury laboratoryjnej. Również sama TG, mimo że jest stosunkowo tania, nie jest jeszcze powszechnie dostępna na całym świecie. Dlatego wyniki tego badania mają zastosowanie głównie w środowiskach, gdzie możliwe jest wykonywanie pomiarów metabolitów thiopurynowych.

Badanie to dostarcza cennych informacji na temat metabolicznych skutków stosowania TG lub LDTA u pacjentów z IBD wykazujących shunting thiopurynowy, sugerując, że TG może być preferowaną opcją ze względu na korzystniejszy profil metaboliczny, łatwiejsze dawkowanie i mniejszą zmienność odpowiedzi metabolicznej. Wyniki te mogą mieć również znaczenie dla innych chorób, w których stosowane są thiopuryny, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy toczeń rumieniowaty układowy.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie retrospektywne analizowało profile metaboliczne u 62 pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) wykazujących shunting thiopurynowy. Pacjentów podzielono na dwie grupy: 16 osób przełączono na terapię LDTA, a 46 na TG. Po zmianie terapii w grupie LDTA zaobserwowano 95% redukcję poziomu 6-MMPR, podczas gdy w grupie TG metabolit ten został całkowicie wyeliminowany. Poziomy 6-TGN wzrosły w obu grupach, jednak w przypadku TG odpowiedź była bardziej przewidywalna, z 93% pacjentów osiągających poziomy nietoksyczne. W grupie LDTA wystąpiła większa zmienność odpowiedzi, z 31% pacjentów pozostających subterapeutycznych. Badanie wykazało, że choć obie terapie skutecznie redukują toksyczne poziomy 6-MMPR, to TG zapewnia korzystniejszy profil metaboliczny i jest prostsza w stosowaniu. Głównym ograniczeniem w monitorowaniu metabolitów pozostaje dostępność odpowiedniej infrastruktury laboratoryjnej oraz samego leku TG w niektórych systemach opieki zdrowotnej.