Trimetazydyna z allopurinolem w prewencji CA-AKI po PCI – wyniki RCT

Czy trimetazydyna z allopurinolem chronią nerki po PCI?

Ostra niewydolność nerek związana z podaniem kontrastu (CA-AKI, contrast-associated acute kidney injury) pozostaje istotnym powikłaniem zabiegów przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Dotychczasowe wytyczne międzynarodowe – KDIGO, ESUR, ACR i ESC/EACTS – jednoznacznie rekomendują dożylną hydrację izotonicznym roztworem soli jako główną strategię zapobiegawczą, odrzucając skuteczność dodatkowej farmakoterapii, takiej jak N-acetylocysteina czy statyny. Mimo to poszukiwania optymalnej ochrony nerek trwają, szczególnie w kontekście substancji obniżających stres oksydacyjny i poziom kwasu moczowego.

Allopurinol – inhibitor oksydazy ksantynowej – teoretycznie zmniejsza stres oksydacyjny i poziom kwasu moczowego, co może chronić nerki. Trimetazydyna (TMZ), lek przeciwniedokrwienny działający na poziomie komórkowym, ogranicza kwasicę wewnątrzkomórkową, peroksydację lipidów błonowych i uwalnianie wolnych rodników tlenowych. Dotychczasowe metaanalizy sugerowały potencjalne korzyści obu substancji u pacjentów wysokiego ryzyka z upośledzoną funkcją nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), jednak dane dotyczące osób z zachowaną czynnością nerek oraz potencjalnego efektu synergicznego obu leków pozostawały niewystarczające.

Badanie przeprowadzone w Cairo University Hospitals (lipiec 2022 – luty 2024) miało na celu ocenę, czy dodanie trimetazydyny lub kombinacji trimetazydyny z allopurinolem do standardowej hydracji zmniejsza częstość CA-AKI u pacjentów o niskim do umiarkowanego ryzyka, poddawanych planowanemu PCI.

Jak zaprojektowano to prospektywne badanie randomizowane?

Do badania włączono 129 pacjentów w wieku 18–80 lat z eGFR > 60 ml/min/1,73 m², kwalifikujących się do planowanego PCI. Wykluczano osoby wymagające pilnego PCI (ostre zespoły wieńcowe, niestabilność hemodynamiczna), z ostrą niewydolnością nerek według kryteriów KDIGO 2012, przewlekłą chorobą nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), dną moczanową (kwas moczowy > 10 mg/dl), przyjmujących leki nefrotoksyczne w ciągu 48 h przed zabiegiem oraz kobiety w ciąży lub karmiące.

Pacjentów randomizowano do trzech grup w stosunku 1:1:1 metodą bloków o stałej wielkości 6, z użyciem sekwencyjnie numerowanych, nieprzezroczystych kopert (SNOSE):

• Grupa 1 (TMZ + allopurinol, n = 43): dożylna hydracja + 300 mg allopurinolu raz dziennie (5 h przed zabiegiem i dzień po) + 35 mg trimetazydyny raz dziennie (przed i do 24 h po zabiegu)
• Grupa 2 (TMZ, n = 44): dożylna hydracja + 35 mg trimetazydyny raz dziennie (przed i do 24 h po zabiegu)
• Grupa 3 (kontrola, n = 42): wyłącznie dożylna hydracja 0,9% NaCl w tempie 1 ml/kg/h, rozpoczynana 3–4 h przed zabiegiem i kontynuowana do 24 h po PCI (maksymalnie 100 ml/h)

Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% nie otrzymywali rutynowo dożylnej hydracji ze względu na ryzyko przeciążenia płynami – u tych osób stosowano minimalizację objętości kontrastu oraz uważne monitorowanie hemodynamiczne, zgodnie z wytycznymi ESUR.

Głównym punktem końcowym było wystąpienie CA-AKI – definiowane jako względny wzrost kreatyniny (Scr) lub spadek klirensu kreatyniny (CrCl) o ≥ 25% powyżej wartości wyjściowej lub bezwzględny wzrost Scr o ≥ 0,5 mg/dl w ciągu 24 lub 48 h po ekspozycji na kontrast. Pobierano krew przy przyjęciu oraz 24 i 48 h po PCI, oceniając Scr, mocznik, kwas moczowy, CrCl (wzór Cockcrofta-Gaulta) i eGFR (wzór MDRD).

Jakie wyniki uzyskano w zakresie częstości CA-AKI?

Częstość CA-AKI w 48. godzinie po PCI wynosiła:

• 16,28% w grupie TMZ + allopurinol (7/43)
• 20,45% w grupie TMZ (9/44)
• 28,57% w grupie kontrolnej (12/42)

Różnice między grupami nie osiągnęły istotności statystycznej (p = 0,38). Podobnie w 24. godzinie po PCI: 4,6%, 4,5% i 9,52% odpowiednio (p = 0,59). Nie stwierdzono również istotnych różnic w zmianach Scr, CrCl, eGFR ani kwasu moczowego pomiędzy grupami w żadnym punkcie czasowym.

Wartości wyjściowe i po 48 h były następujące (średnia ± SD):

• Scr wyjściowo: 0,98 ± 0,18 mg/dl (kontrola), 0,96 ± 0,16 mg/dl (TMZ), 0,96 ± 0,19 mg/dl (kombinacja); p = 0,88
• Scr po 48 h: 1,07 ± 0,25 mg/dl (kontrola), 1,06 ± 0,25 mg/dl (TMZ), 1,01 ± 0,27 mg/dl (kombinacja); p = 0,46
• eGFR wyjściowo: 75,82 ± 17,45 ml/min/1,73 m² (kontrola), 78,20 ± 20,12 (TMZ), 75,75 ± 17,77 (kombinacja); p = 0,78
• eGFR po 48 h: 69,51 ± 18,11 (kontrola), 71,95 ± 21,32 (TMZ), 74,25 ± 23,62 (kombinacja); p = 0,59

Mimo braku istotności statystycznej, obserwowano korzystny trend w grupie otrzymującej kombinację TMZ i allopurinolu – zarówno w zakresie częstości CA-AKI, jak i mniejszych bezwzględnych zmian eGFR (–1,5 ± 21,97 vs. –6,25 ± 19,75 i –6,31 ± 20,35 w pozostałych grupach). Autorzy podkreślają, że wynik ten należy traktować jako generujący hipotezy, wymagający potwierdzenia w większych badaniach.

Które czynniki zwiększały ryzyko CA-AKI?

W analizie wieloczynnikowej regresji logistycznej dla CA-AKI w 48. godzinie zidentyfikowano następujące istotne czynniki prognostyczne:

• Starszy wiek: OR 1,081 (95% CI: 1,015–1,151), p = 0,016 – każdy dodatkowy rok życia zwiększał ryzyko o około 8%
• Wyższe BMI: OR 1,164 (95% CI: 1,049–1,292), p = 0,004 – każda jednostka BMI zwiększała ryzyko o 16%
• Stosowanie inhibitorów ACE: OR 7,016 (95% CI: 1,762–27,933), p = 0,006 – siedmiokrotnie wyższe ryzyko CA-AKI
• Wyjściowa kreatynina: OR 0,001 (95% CI: 0–0,066), p = 0,001 – ekstremnie niski OR może wskazywać na artefakt skalowania lub interakcję z innymi zmiennymi

Ciekawym, choć niejednoznacznym, było spostrzeżenie dotyczące cukrzycy: pacjenci z cukrzycą wykazywali niższe ryzyko CA-AKI (OR 0,114; 95% CI: 0,029–0,444; p = 0,002). Autorzy wiążą to z faktem, że żaden z pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 nie rozwinął CA-AKI – sugeruje to potencjalny efekt nefroprotekcyjny tej grupy leków. Ze względu na brak przypadków CA-AKI w tej podgrupie, nie można było włączyć SGLT2 do modelu regresji.

Ani objętość kontrastu, ani tempo hydracji, ani rodzaj stosowanego kontrastu (HOCM vs. LOCM) nie wpływały istotnie na ryzyko CA-AKI w 48. godzinie.

Czy inhibitory SGLT2 i DPP-4 chronią nerki po ekspozycji na kontrast?

Jednym z najciekawszych – choć wstępnych – wyników badania była obserwacja dotycząca inhibitorów SGLT2. Żaden z pacjentów przyjmujących te leki nie rozwinął CA-AKI, a w analizie regresji liniowej stosowanie SGLT2 wiązało się z istotnie mniejszym wzrostem kreatyniny w 48. godzinie (β = –0,261; 95% CI: –0,445 do –0,077; p = 0,007). Średnia zmiana Scr w tej podgrupie wynosiła –0,04 ± 0,158 mg/dl wobec +0,096 ± 0,237 mg/dl u niestosujących.

Również inhibitory DPP-4 wykazywały ochronny efekt: β = –0,195 (95% CI: –0,342 do –0,048; p = 0,012) w modelu TMZ vs. kontrola. Średnia zmiana Scr wynosiła –0,05 ± 0,217 mg/dl u użytkowników DPP-4 wobec +0,098 ± 0,237 mg/dl u pozostałych.

Wyniki te są zgodne z rosnącą liczbą dowodów na nefroprotekcyjne działanie SGLT2. Niedawna metaanaliza wykazała 63% redukcję ryzyka CA-AKI u pacjentów z cukrzycą przyjmujących SGLT2 poddawanych koronarografii lub PCI. Mechanizmy działania obejmują natriurezę, redukcję stresu oksydacyjnego, hamowanie apoptozy i włóknienia – zarówno w modelu cukrzycowym, jak i niecukrzycowym przewlekłej choroby nerek. Podobnie inhibitory DPP-4 mogą chronić nerki poprzez zmniejszenie stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i modulację osi jelitowo-nerkowej.

„Nasze wyniki sugerują, że inhibitory SGLT2 i DPP-4 mogą wywierać ochronny wpływ na nerki po ekspozycji na kontrast, niezależnie od kontroli glikemii” – piszą autorzy badania, zastrzegając jednak, że niewielka liczebność podgrup i brak możliwości wykluczenia czynników zakłócających (np. przez status cukrzycowy) wymagają ostrożnej interpretacji.

Jak wyniki te wpisują się w dotychczasową wiedzę?

Wcześniejsze badania wykazywały korzyści z TMZ lub allopurinolu głównie u pacjentów wysokiego ryzyka z upośledzoną funkcją nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). Przykładowo, Han Fu i wsp. (2021) wykazali, że TMZ + hydracja istotnie zmniejszała CA-AKI u starszych pacjentów z CrCl < 60 ml/min poddawanych planowanemu PCI (3,2% vs. 9,7%). Erol i wsp. (2013) w grupie z Scr > 1,1 mg/dl stwierdzili CA-AKI u 7,5% pacjentów kontrolnych, ale u 0% otrzymujących allopurinol (p = 0,013).

W przeciwieństwie do tego, badania obejmujące pacjentów z zachowaną czynnością nerek (jak obecne) oraz Galal i wsp. (2020) nie wykazały istotnych korzyści. Galal porównywał TMZ, allopurinol i hydrację z samą hydracją u pacjentów z CrCl > 30 ml/min – częstość CA-AKI wynosiła odpowiednio 25%, 22,5% i 27,5% (p > 0,05). Podobnie jak w obecnym badaniu, brak formalnej stratyfikacji ryzyka i zmienna ekspozycja na kontrast mogły wpłynąć na wyniki.

Metaanalizy potwierdzają skuteczność TMZ i allopurinolu w populacjach wysokiego ryzyka. Bellos i wsp. (2019) oraz Mansoor i wsp. (2021) wykazali, że allopurinol (100–600 mg) istotnie zmniejsza częstość CA-AKI. Heshmatzadeh Behzadi i wsp. (2021) oraz Nair i wsp. (2024) potwierdzili trzykrotną redukcję CA-AKI dzięki TMZ u pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych angioplastyce.

Obecne badanie jest pierwszym oceniającym kombinację TMZ i allopurinolu u pacjentów o zachowanej czynności nerek. Choć nie wykazano istotności statystycznej, korzystny trend liczbowy (16,28% vs. 28,57%) sugeruje możliwość efektu w większej grupie badanej. Dodatkowo wyniki dotyczące SGLT2 i DPP-4 otwierają nową perspektywę badawczą, szczególnie w kontekście pacjentów z cukrzycą.

Jakie są ograniczenia badania i co wymaga dalszych analiz?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, przeprowadzono je w jednym ośrodku, co może ograniczać uogólnienie wyników. Po drugie, stosunkowo niewielka liczebność próby (129 pacjentów) mogła zmniejszyć moc statystyczną – obliczenia opierały się na założeniu dużej redukcji bezwzględnej ryzyka (26%, według Bodagh i wsp. 2019), podczas gdy zaobserwowana redukcja była mniejsza (~12%), co zwiększało ryzyko błędu typu II.

Po trzecie, większość uczestników była klasyfikowana jako niskie do umiarkowanego ryzyka CA-AKI (eGFR > 60 ml/min/1,73 m², skale Mehran i ACEF), co mogło przyczynić się do niskiej częstości zdarzeń i trudności w wykryciu różnic międzygrupowych. Po czwarte, nierównomierne użycie kontrastów – HOCM (ioxitalamat) był częściej stosowany w grupach TMZ i kombinacji niż w kontroli, co mogło stanowić potencjalny czynnik zakłócający, choć HOCM użyto tylko u niewielkiej mniejszości pacjentów.

Po piąte, brak systematycznego zbierania danych o powikłaniach proceduralnych i parametrach hemodynamicznych podczas PCI (np. hipotensja okołozabiegowa, embolizacja) mógł stanowić źródło resztkowego zakłócenia. Po szóste, pacjenci z frakcją wyrzutową < 50% nie otrzymywali rutynowo dożylnej hydracji – choć postępowanie to było zgodne z protokołem szpitalnym i wytycznymi ESUR, mogło ograniczyć porównywalność z innymi badaniami.

Wreszcie, CA-AKI definiowano według kryteriów ESUR (1999), co jest zgodne z Xu i wsp. (2016). Ponowna ocena danych według progów KDIGO (≥ 0,3 mg/dl lub wzrost 1,5–1,9× wartości wyjściowej w ciągu 48 h) dała porównywalną częstość CA-AKI, potwierdzając, że zastosowanie kryteriów KDIGO nie zmieniłoby wniosków badania.

Autorzy podkreślają, że wyniki należy traktować jako generujące hipotezy i potwierdzić w większych, wieloośrodkowych badaniach obejmujących pacjentów z szerokim spektrum czynników ryzyka CA-AKI, z systematycznym zbieraniem danych proceduralnych i hemodynamicznych.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Kombinacja trimetazydyny i allopurinolu nie zmniejszyła istotnie częstości CA-AKI u pacjentów o niskim do umiarkowanego ryzyka poddawanych planowanemu PCI, w porównaniu z samą trimetazydyną lub standardową hydracją. Mimo braku istotności statystycznej, obserwowano korzystny trend liczbowy w grupie kombinowanej (16,28% vs. 28,57% w kontroli), co może sugerować potencjalną korzyść w większej grupie badanej. Kluczowym odkryciem było zaobserwowanie związku między stosowaniem inhibitorów SGLT2 i DPP-4 a mniejszymi wzrostami kreatyniny – żaden pacjent na SGLT2 nie rozwinął CA-AKI. Choć wyniki te są wstępne i wymagają potwierdzenia, sugerują obiecującą strategię nefroprotekcyjną, szczególnie u pacjentów z cukrzycą poddawanych zabiegom z użyciem kontrastu. Ograniczona wartość predykcyjna skal ACEF i Mehran w tej populacji podkreśla potrzebę opracowania udoskonalonych modeli stratyfikacji ryzyka, uwzględniających dodatkowe czynniki kliniczne i farmakoterapeutyczne. Dotychczas jedyną interwencją o udowodnionej skuteczności pozostaje dożylna hydracja izotonicznym roztworem soli – zgodnie z wytycznymi KDIGO, ESUR, ACR i ESC/EACTS.