Zaburzenia zgryzu a choroby serca – nowe odkrycia w badaniach

Jak zaburzenia zgryzu wpływają na serce?

Dysfunkcja zgryzu może prowadzić do dysfunkcji serca poprzez aktywację ksantynooksydazy – wyniki badań eksperymentalnych na myszach wskazują na kluczową rolę stresu oksydacyjnego w tym procesie. Badacze zademonstrowali, że allopurinol może chronić przed rozwojem patologii sercowo-naczyniowych wywołanych zaburzeniami zgryzu.

Związek między chorobami jamy ustnej a schorzeniami układu sercowo-naczyniowego jest dobrze udokumentowany, choć mechanizmy przyczynowe nie zostały w pełni wyjaśnione. Zaburzenia zgryzu (occlusal disharmony), które mogą wynikać z utraty zębów, złego stanu przyzębia czy niskiego poziomu kości wyrostka zębodołowego, wykazują spójną i zależną od dawki korelację z chorobami układu krążenia. Badania epidemiologiczne wskazują, że utrata nawet jednego zęba wiąże się z około 1% wzrostem ryzyka zawału mięśnia sercowego, 1,5% wzrostem ryzyka niewydolności serca i udaru oraz 2% wzrostem śmiertelności. Brak 5 lub więcej zębów znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Jak eksperymentalny model wyjaśnia molekularne mechanizmy dysfunkcji serca?

Zespół badawczy z Japonii przeprowadził serię eksperymentów na myszach, wykorzystując model bite-opening (BO) – polegający na wprowadzeniu 0,7 mm dysfunkcji zgryzu poprzez umocowanie odpowiedniego urządzenia na siekaczach żuchwy. Celem badania była ocena wpływu inhibitora ksantynooksydazy (XO) – allopurinolu – na remodelowanie serca i dysfunkcję sercową u myszy z zaburzeniami zgryzu. Badacze podzielili zwierzęta na cztery grupy: kontrolną, BO (z zaburzeniami zgryzu), A (otrzymującą sam allopurinol) oraz BO+A (z zaburzeniami zgryzu leczoną allopurinolem). Allopurinol podawano w dawce 50 mg/kg/dzień, rozpuszczając go bezpośrednio w wodzie pitnej.

Po dwutygodniowym okresie eksperymentalnym, badanie echokardiograficzne wykazało, że zaburzenia zgryzu znacząco obniżyły frakcję wyrzutową lewej komory (EF) z 66% do 57% oraz frakcję skracania (FS) z 31% do 27%. Objętość wyrzutowa (SV) również uległa istotnemu zmniejszeniu. Co ważne, leczenie allopurinolem zapobiegło tym niekorzystnym zmianom u myszy z zaburzeniami zgryzu.

Analiza histologiczna wykazała, że dysfunkcja zgryzu powoduje wyraźne zwiększenie obszaru zwłóknienia w mięśniu sercowym (z 1,0% do 2,9%) oraz znaczący wzrost ekspresji kolagenu typu I i III. Allopurinol skutecznie blokował te zmiany strukturalne. Ponadto zaburzenia zgryzu indukowały apoptozę kardiomiocytów, co potwierdzono zwiększoną liczbą komórek TUNEL-pozytywnych oraz podwyższoną ekspresją proapoptotycznego białka Bax przy jednoczesnym zmniejszeniu fosforylacji kinazy Akt (czynnika antyapoptotycznego). Również te niekorzystne zmiany były hamowane przez allopurinol.

Mechanizm patofizjologiczny wiąże się ze znaczącym wzrostem stresu oksydacyjnego w mięśniu sercowym myszy z zaburzeniami zgryzu, co potwierdzono zwiększonym poziomem 8-OHdG (markera uszkodzenia oksydacyjnego DNA) oraz wzrostem ilości utlenionych białek. Równolegle stwierdzono zwiększoną ekspresję i aktywność ksantynooksydazy – kluczowego enzymu generującego reaktywne formy tlenu (ROS). Allopurinol skutecznie hamował zarówno wzrost ekspresji i aktywności XO, jak i wynikający z tego stres oksydacyjny.

Badacze wykazali również, że zaburzenia zgryzu powodują wzrost fosforylacji i utlenienia kinazy CaMKII oraz zwiększoną fosforylację białek regulujących gospodarkę wapniową w kardiomiocytach – fosfolambanu (PLB) na pozycjach Thr-17 i Ser-16 oraz receptora rianodynowego 2 (RyR2) na pozycjach Ser-2814 i Ser-2808. Te zmiany mogą prowadzić do zaburzeń w homeostazie wapnia, co jest kluczowym mechanizmem w rozwoju dysfunkcji serca. Allopurinol normalizował wszystkie te nieprawidłowości.

Warto podkreślić, że reaktywne formy tlenu mają szkodliwy wpływ na różne narządy ciała, w tym układ sercowo-naczyniowy, poprzez peroksydację lipidów i nieodwracalną modyfikację białek, prowadzące do apoptozy komórkowej. Stres oksydacyjny koreluje również z chorobami jamy ustnej, takimi jak periodontoza i rak jamy ustnej. Wcześniejsze badania wykazały, że skaling i kiretaż po podaniu systemowego antyoksydantu likopenu zmniejszały stres oksydacyjny i poprawiały utratę przyczepu klinicznego, wskaźnik płytki nazębnej, wskaźnik dziąseł i krwawienie podczas sondowania. Stres oksydacyjny był również związany z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej, a także indukowany systemowo u pacjentów poddawanych leczeniu ortodontycznemu z zastosowaniem stałych aparatów oraz u pacjentów z zaburzeniami stawu skroniowo-żuchwowego.

Badanie to rzuca nowe światło na mechanizm molekularny łączący problemy stomatologiczne z chorobami serca. Autorzy zwracają uwagę, że wcześniejsze badania epidemiologiczne (tzw. badanie Suita) przeprowadzone na reprezentatywnej próbie japońskiej populacji miejskiej wykazały, że dysfunkcja zgryzu, oceniana pod względem maksymalnej siły zgryzu, była istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Grupa badawcza, która przeprowadziła omawiane badanie, wcześniej doniosła o wpływie dysfunkcji zgryzu na dysfunkcję sercową, remodelowanie serca (włóknienie mięśnia sercowego i apoptoza miocytów) oraz podatność na migotanie przedsionków u myszy z modelem BO. Wykazano, że leczenie BO zwiększało wytwarzanie reaktywnych form tlenu w połączeniu ze zwiększonym poziomem ksantynooksydazy (XO) i oksydazy NADPH 4 (NOX4), a także zwiększało stosunek niskiej częstotliwości (LF) do wysokiej częstotliwości (HF), funkcjonalny wskaźnik układu współczulnego i układu renina-angiotensyna.

Wyniki badania sugerują, że zaburzenia zgryzu mogą aktywować szlak renina-angiotensyna-aldosteron (RAS) i układ współczulny, co prowadzi do zwiększonej produkcji ROS poprzez aktywację XO. Reaktywne formy tlenu z kolei powodują aktywację CaMKII, zaburzenia gospodarki wapniowej, apoptozę kardiomiocytów i włóknienie mięśnia sercowego, skutkując dysfunkcją serca. Allopurinol, hamując aktywność XO, przerywa ten patologiczny łańcuch zdarzeń.

Autorzy badania proponują mechanizm, w którym dysfunkcja zgryzu aktywuje układ renina-angiotensyna i współczulny układ nerwowy, co prowadzi do zwiększonej ekspresji i aktywności XO. XO generuje ROS, które powodują aktywację CaMKII i nieprawidłową fosforylację PLB i RyR2. Te zmiany prowadzą do wyciekania Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej, zaburzeń gospodarki wapniowej, apoptozy kardiomiocytów i włóknienia mięśnia sercowego, co skutkuje dysfunkcją serca. Allopurinol, hamując XO, przerywa ten patologiczny łańcuch zdarzeń.

Badacze zwracają uwagę na podobieństwa między obserwowanymi zmianami a tymi występującymi w obturacyjnym bezdechu sennym (OSA). Przerywana hipoksja związana z OSA nasila wzrost ROS pochodzących z XO i może odgrywać ważną rolę w aktywacji układu współczulnego, a następnie w wycieku Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej poprzez fosforylację RyR2 i PLB, co prowadzi do niewydolności serca u pacjentów z OSA. Co istotne, allopurinol jest związany z poprawą stresu oksydacyjnego wywołanego przerywaną hipoksją oraz dysfunkcji mięśnia sercowego i apoptozy kardiomiocytów.

Interesujące jest, że podczas dwutygodniowego okresu badania nie zaobserwowano istotnych zmian w masie mięśnia sercowego, płuc czy wątroby w stosunku do długości kości piszczelowej między grupami, co sugeruje, że ani BO, ani allopurinol w zastosowanej dawce nie wpływały na spożycie pokarmu, przerost serca, obrzęk płuc czy przekrwienie wątroby. Masa ciała myszy w grupach BO i BO+A stopniowo zmniejszała się i osiągnęła minimum 4 dni po wprowadzeniu BO, po czym stopniowo wzrastała, ale nie osiągnęła poziomu przedoperacyjnego w okresie eksperymentalnym.

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące białek regulujących gospodarkę wapniową w kardiomiocytach. Fosforylacja fosfolambanu (PLB) na pozycjach Thr-17 i Ser-16 oraz receptora rianodynowego 2 (RyR2) na pozycjach Ser-2814 i Ser-2808 była znacząco zwiększona w sercu myszy z grupy BO. Zaburzenia fosforylacji białek funkcjonalnych siateczki sarkoplazmatycznej występują w wielu modelach eksperymentalnej niewydolności serca i mogą prowadzić do nieprawidłowej gospodarki wapniowej. Allopurinol skutecznie normalizował te zmiany, co sugeruje, że jego działanie ochronne może być związane z poprawą homeostazy wapnia w kardiomiocytach.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Ograniczeniem badania jest jego krótkotrwały charakter (2 tygodnie). Autorzy zauważają, że długoterminowe efekty allopurinolu mogą być związane nie tylko z przejściową redukcją produkcji ROS w mięśniu sercowym krótko po rozpoczęciu leczenia, ale także z innymi mechanizmami niezależnymi od statusu redoks mięśnia sercowego, takimi jak zmniejszona wazodylatacja obwodowa lub redukcja stanu zapalnego. Dalsze długoterminowe badania z wykorzystaniem myszy BO mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat ochronnego działania allopurinolu na dysfunkcję sercową wywołaną dysfunkcją zgryzu.

Powyższe wyniki mają potencjalne implikacje kliniczne. Sugerują, że monitorowanie zdrowia jamy ustnej może być istotne w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto, terapie antyoksydacyjne, takie jak stosowanie allopurinolu, mogą stanowić element leczenia pacjentów z zaburzeniami zgryzu, którzy są narażeni na zwiększone ryzyko chorób układu krążenia. Należy jednak podkreślić, że badanie przeprowadzono na modelu zwierzęcym przez krótki okres, co stanowi ograniczenie w bezpośrednim przełożeniu wyników na praktykę kliniczną.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na to, że zaburzenia zgryzu mogą prowadzić do dysfunkcji serca poprzez aktywację XO i zwiększoną produkcję ROS. Allopurinol, hamując XO, zapobiega niekorzystnym zmianom w strukturze i funkcji mięśnia sercowego. Wyniki te podkreślają znaczenie zdrowia jamy ustnej dla zdrowia sercowo-naczyniowego i sugerują potencjalne korzyści terapeutyczne z zastosowania inhibitorów XO u pacjentów z zaburzeniami zgryzu, którzy są narażeni na zwiększone ryzyko chorób układu krążenia.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na myszach wykazały istotny związek między zaburzeniami zgryzu a dysfunkcją serca. Mechanizm tego procesu opiera się na aktywacji ksantynooksydazy, która prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego w mięśniu sercowym. Utrata nawet jednego zęba zwiększa ryzyko zawału serca o 1%, niewydolności serca i udaru o 1,5% oraz śmiertelności o 2%. W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano, że zaburzenia zgryzu powodują obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zwiększenie obszaru zwłóknienia w mięśniu sercowym oraz indukcję apoptozy kardiomiocytów. Allopurinol skutecznie hamował te niekorzystne zmiany poprzez blokowanie aktywności ksantynooksydazy. Wyniki badań sugerują potencjalne korzyści terapeutyczne z zastosowania inhibitorów XO u pacjentów z zaburzeniami zgryzu oraz podkreślają znaczenie monitorowania zdrowia jamy ustnej w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.